生酮飲食治療兒童難治性癲癇

慕潔劉凌周東

·綜 述·

生酮飲食治療兒童難治性癲癇

慕潔*劉凌*周東*

生酮飲食 兒童 癲癇 耐藥

生酮飲食（ketogenic diet，KD）是一種通過高脂肪飲食來治療兒童癲癇的方法。其治療癲癇的歷史由來已久。早在上世紀初期，有人發現饑餓可以有效的控制癲癇發作。1921年，Wilder［1］就提出通過改變飲食中營養素的比例來達到與饑餓相同的作用，即是將脂肪作為主要的能量來源，使其在體內代謝為酮體，丙酮中間代謝產物SD乳酸酰谷胱苷肽裂解酶通過影響鉀離子通道發揮作用，從而減少癲癇發作，這也就是最早的KD方案。KD其實是模擬了一種正常人體在饑餓狀態下的代謝過程。隨后，有學者證實了其治療癲癇的有效性，將其命名為“經典生酮飲食方案”［2］。隨后，KD治療癲癇得到廣泛應用，由于該飲食的制作非常繁瑣，而癲癇的發作控制率并不高，并隨著20世紀30年代早期抗癲癇藥物苯妥英鈉的問世，KD逐漸被人們所遺忘。幾十年過去，一代又一代的抗癲癇藥物被開發并應用到臨床，但仍然有20%～30%癲癇患者的發作難以控制［3］。因此，近年來，KD作為一種特殊的飲食療法重新受到重視，應用于難治性癲癇的治療。2006年10月，Charlie基金會召集國際神經病學專家和KD飲食專家在美國召開美國癲癇與社會會議，目的是制訂KD的治療規范與指南。于是，2008年國際生酮飲食研究小組就生酮飲食的適應癥評估、使用方法、觀察隨訪、療效評估、補充治療等方面提出統一的推薦方案［4］。

1 KD治療癲癇的機制

多年以來，有較多關于KD治療癲癇的作用機制的基礎研究［5－6］，明確了KD和大多數抗癲癇藥物一樣可引起全身代謝的改變，但其確切的作用機制不清。早期研究表明，癲癇發作的減少可能與酮癥的嚴重程度相關，但其如何相關并不明確。盡管動物模型顯示丙酮可以預防急性癲癇的發生，但沒有證據顯示酮體對突觸信號傳遞和神經興奮性有直接作用。其它研究還提示KD抗癲癇的機制可能與線粒體的合成增加、能量代謝、以及多不飽和脂肪酸的作用有關［5］，最近有研究指出，KD通過激活阿糖腺苷A1受體，發揮受體調節腺苷激酶的作用，起到抑制癲癇作用［7］。另外，還發現KD通過抑制哺乳動物雷帕霉素的靶點（mammalian target of rapamycin，mTOR）信號傳導途徑起到對癲癇的抑制作用［8］?？傊琄D的抗癲癇作用可能是多種機制共同作用的結果［9］。因此，KD在兒童難治性癲癇治療上的應用可能在短期內不會被某種抗癲癇藥物（antiepileptic drug，AED）所取代［10］。

2 KD治療的適應癥及禁忌癥

2.1 KD治療的適應癥 在癲癇的治療中，70%～80%的患兒使用AED有較好的療效，而剩余的20%～30%患兒AED療效差，即所謂的難治性癲癇（又叫耐藥性癲癇）。對于這一部分患兒，是繼續使用藥物治療還是換用KD治療，讓神經內科醫生難以抉擇。曾經認為，KD治療適應癥是所有的AEDs（至少3個AED）均無效才可以考慮，而新近的觀點是對于難治性癲癇，即2個AED治療失敗就可以早期選用KD治療［10］。

曾有學者認為由于嬰兒生長發育較快，難以耐受酮癥酸中毒，但觀察性研究否認了這個觀點［4］。目前的報道顯示，KD治療嬰兒、兒童癲癇均是有效的［10］。KD治療一般不作為青少年和成人難治性癲癇患者的推薦治療，盡管有研究表明KD對于這類人群可能有一定療效［11］。

現有的隨機對照實驗并未明確KD用于治療癲癇綜合征的療效［12］，但仍有部分開放性實驗提示某些癲癇綜合征：如嚴重嬰兒肌陣攣癲癇、肌陣攣失張力癲癇、嬰兒痙攣、Lennox-gastaut綜合征、獲得性癲癇失語綜合征等［4，8，13-14］，應早期使用 KD治療。KD同樣適用于癲癇持續狀態［12］?，F將適應癥總結如下［4］：可能有效的是：葡萄糖載體蛋白1缺乏，丙酮酸脫氫酶缺乏，Doose綜合征，結節性硬化，Rett綜合征，嬰兒嚴重肌陣攣癲癇，嬰兒痙攣，只能喂養的患兒；還需進一步證明可能有效的是：選擇性線粒體功能障礙，V型糖原病，進行性失語綜合征，Lzfora小體病，亞急性硬化性全腦炎等。

2.2 KD治療的禁忌癥 使用KD治療的前提是患兒能將脂肪代替碳水化合物成為代謝的主要能量，因此KD治療的絕對禁忌癥是脂肪代謝障礙，包括丙酮酸羧化酶缺乏和脂肪酸氧化作用環節中任一酶的缺乏［5］。而酮體旁路代謝途徑所需酶（如葡萄糖轉運體GLUT1和丙酮酸脫氫酶）缺乏的患兒，可能對KD反應好［6］。線粒體缺陷曾普遍被認為是KD治療的禁忌癥，但最近的研究表明KD用于治療線粒體缺陷是有效的［15］?？傊?，KD治療兒童癲癇的絕對禁忌癥有［4］：肉毒堿缺乏癥，肉堿棕櫚酰轉移酶Ⅰ或Ⅱ缺乏癥，肉毒堿轉位酶缺乏癥，β氧化酶缺乏，短、中、長鏈?；摎涿溉狈Γ?、長鏈3-羥氨基輔酶A缺乏，丙酮酸羧化酶缺乏，卟啉病。而相對禁忌癥為：身體體質差、營養不良，可行手術切除的病灶，父母不配合、或者照看者的依從性差。

3 KD實施方法及方案

3.1 KD治療前評估 在使用KD治療之前有必要對患兒進行全面性的治療前評估，評估的內容包括對發作類型的判斷，對患兒營養狀態的評估（如：基礎身高、體重、BMI、基礎飲食水平），對某些禁忌癥的識別，以及行相應的實驗室檢查（如：血常規、電解質、血糖、血脂、尿常規、血氣等）和根據情況選擇相應的特殊檢查（如：腦電圖、頭部影像學檢查、腰穿腦脊液檢查），以及預計在治療過程中可能出現并發癥的風險（如：腎結石、血脂異常、生長發育遲滯、胃食管返流等）［4］。同時，神經內科醫生還應交代KD所引起的神經心理方面的問題。除此之外，對于患兒父母跟醫生的配合度、對患兒的照顧情況方面均應做一個良好的溝通，以期達到KD治療的最佳效果并且避免嚴重不良反應的出現。

3.2 KD治療前的準備 傳統觀念認為，患兒在開始KD治療前，應充分禁食，禁食時間從12 h至48 h不等，但一般不超過72 h。但大量研究證明，禁食可引起低血糖、酸中毒、惡心、嘔吐、脫水、厭食、嗜睡，甚至誘發癲癇，故禁食過程應在醫院進行密切的監護。而較新的觀念認為，是否禁食應充分評估患兒的情況后決定，對于大多數患兒，無需禁食［4，10］。

3.3 KD治療的方案選擇 常用的KD方案分為3種：①經典KD方案（classic KD）［1］：最早使用也是最經典的一種方案，主要由長鏈甘油三酯（long chain triglyceride，LCT）和少量的蛋白質、碳水化合物組成，脂肪與蛋白質加碳水化合物之和的比例為3∶1或者4∶1。②由中鏈甘油三酯（medium chain triglyceride，MCT）組成的生酮飲食方案［16］：1971年由Huttenlocher所報道。由于提供相同能量所產生的酮體更多，所以其脂肪與蛋白質和碳水化合物的比例為1.5∶1。③Atkins飲食方案 （the modified Atkins diet）［17］：由于在嬰幼兒中，攝入不足導致的饑餓常常是致命性的，于是Atkins發明了一種改良的KD。其不限制蛋白質和能量攝入，碳水化合物推薦攝入量在兒童為20 g／day，其脂肪與蛋白質加碳水化合物的比例為0.9∶1。在大規模的兒童實驗中顯示，此種療法的有效率接近50%（有效率指癲癇發作頻率緩解程度＞50%）。

其他方案：包括限制糖攝入的低糖指數飲食 （low glycemic index treatment，LGIT）［18］。糖指數可通過進食后的血糖曲線下增加的面積來計算，因此，使用復合糖替代葡萄糖可以使血糖增加的速度降低從而保持較低的糖指數。2005年美國麻省總醫院［18］對76例患兒進行研究，發現使用該療法雖有49名患兒在2～108周陸續退出實驗，但超過50%的患兒在治療3個月可以達到50%以上的緩解。但LGIT在青少年及智力發育較差的癲癇患兒中的療效仍缺乏相關研究證實。

目前使用何種方案更為有效仍無定論，但指南推薦根據患兒的個體情況以及各治療中心的實際情況來選擇適合患兒的治療方案［19］。

3.4 KD治療的時程 如果使用KD正規治療3個月仍無明顯效果或者出現一些嚴重的副作用時，可以停止KD治療［4］。如果療效較好，應正規KD治療兩年，評估腦電圖和復發風險后緩慢停止。KD治療復發的風險為20%［4］，復發的主要高危因素是腦電圖有癲癇樣放電，MRI顯示結構異常，進行性神經功能缺損等（如：結節性硬化綜合征）。而對于葡萄糖載體蛋白1缺乏、丙酮酸脫氫酶缺乏以及其它一些癲癇綜合征，治療的時程應該更長一些。停止治療的時間至少是3個月，逐步減量至停。

3.5 補充治療 補充飲食治療主要是補足生長發育所需要的維生素和礦物質。有報道指出使用KD治療的患兒可能出現維生素和礦物質的缺乏［20－22］。專家推薦，所有使用KD治療的患兒，均應補充多種維生素和礦物質。而抗酸計、瀉藥和肉堿則為禁用食物。使用碳酸鹽預防尿路結石被證實為弊大于利。對礦物質和維生素的監測應長達6個月，以評估患兒需要額外的補充的劑量。在隨機對照實驗中，給予維生素治療補充治療后，可見維生素A和維生素E含量的變化，血漿中硒有輕微的下降，但血漿中鋅的改變不明顯。在經典KD組，血漿中鎂和維生素D的含量下降明顯。維生素和礦物質缺乏的風險在研究前可以通過相應的監測而避免。

4 療效評估

4.1 KD的有效性評估 國際上有大量關于KD治療兒童癲癇臨床回顧性和前瞻性研究報道，但研究質量參差不齊。2000年的一篇系統評價（范圍為1925年至1998年）對KD治療兒童癲癇進行了歸納總結［11］。共有11篇文獻符合其納入標準，此11篇文獻均為觀察性研究，其中2篇為前瞻性研究，2篇為多中心研究。2000年以后，KD的研究穩步增長。2006年的系統評價［20］檢索1990年至2006年共檢索到26個研究，其中14個研究隨訪至少6月。有17個研究符合AAN的二級標準，共納入患兒972例，隨訪6月時，無發作率為15.6%，有效率為33%。表明KD治療兒童癲癇有一定效果，但仍然缺乏KD與AED的隨機對照實驗來充分證實其有效性以及與AED之間的聯系。

2008年Neal等［12］第一次進行了空白對照組與兩種不同KD治療方案治療兒童耐藥性癲癇的隨機對照實驗。該試驗納入145例年齡為2～16歲的癲癇患兒，將其隨機分為KD治療組（73例）和對照組（72例）。納入標準是患兒每天至少發作一次，已正規的使用兩個AED治療無效。KD治療組又隨機分為經典KD治療組和MCT治療組，均是在4周的觀察基礎期后添加KD治療，對照組延遲3個月添加KD治療。早期終點指標是發作的減少、和KD治療的耐受性。觀察3個月，比較分析103例（KD治療組54例，對照組49例）患兒的情況。KD治療組與對照組相比較，其基礎癲癇發作明顯減少（62%vs 13.6%），發作頻率緩解＞50%的分別為28例vs 4例，兩者均有統計學差異。而將使用的KD治療方案分為經典KD治療組和MCT治療組進行隨機對照實驗發現，其3個月、6個月和12個月的基礎期緩解率和應答率均無統計學差異，但與空白對照組比較均有統計學差異。

4.2 KD的副作用 飲食治療并非自然療法，KD改變了機體正常的代謝過程，有可能對機體產生不良影響。于是，大多數學者均對KD可能產生的副作用表示擔心。副作用分為早期副作用和遠期副作用。早期副作用可以通過替換食物后緩解，而遠期副作用是由于長期采用單一飲食治療造成的。常見的早期副作用為［19，23］：脫水、腹瀉、惡心、嘔吐、便秘、其他代謝紊亂等。有隨機對照實驗顯示：使用經典KD和MCT飲食在副作用方面無明顯差異［24］。但在兩種飲食中，便秘均是最常見的問題，在治療的各期其出現率高達45%。所以，在使用KD治療的同時給予非吸收性的瀉藥可以緩解副作用。而適當補充糖分可以緩解饑餓感。也有文獻報道經典KD和MCT治療可能引起的高膽固醇血癥［25］，由于缺乏對兒童預后指標的監測，長期的高膽固醇血癥是否會增加心臟病的風險還不明確。而經典KD治療可能引起高甘油三酯血癥，故有高甘油三酯血癥家族史的患兒推薦使用MCT方案。遠期副作用包括［19］：骨密度減低、腎結石、缺鐵性貧血、繼發性肉堿缺乏、凝血功能障礙等。因此，在KD治療開始前患兒應進行肝、腎功能、血糖、血脂、血離子等監測，在治療過程中應定期監測血糖、血脂、肝腎功能等。兒童長期服用KD易出現皮膚瘀斑，可能由于血小板的凝聚異常導致患兒的凝血時間延遲。對于生長發育的問題是家長及學者關注的核心。有報道顯示，由于長期使用生酮治療，患兒的身高較正常兒童低，這在年齡較小的孩子中更為明顯［25］。最初認為這可能的原因是低蛋白質攝入引起的，但增加蛋白質的攝入，結果仍無改善。我國操德智等人的研究顯示，共15例患者中10例出現輕重不一的不良反應 （惡心、嘔吐、腹瀉、便秘、低血糖、高血脂、肝功能受損），經對癥治療后均可緩解［26］。

由于副作用的出現及患兒家屬對KD治療的認識不足，不能配合，依從性較差。韓國學者一項多中心研究顯示，只有34%的患兒能成功完成或正在堅持KD治療。而操德智等人的研究表明，僅有2／3能堅持完成3月，僅有1／3堅持完成6月［26］。

4.3 KD與AED的相互作用 KD應該可以看作是一種兒童癲癇的非藥物治療形式的藥物治療。因此，加用AED時應注意藥物之間的相互作用。目前，對于藥物動力學之間相互影響及KD對藥物血漿水平影響的研究較少，KD與AED之間是否有相互作用仍不清楚。但有報道提出在KD治療的早期可能會增加某些GABA受體類AED的鎮靜作用，比如苯巴比妥和苯二氮卓類，故要求我們在一些大劑量藥物患者使用飲食治療時考慮減少藥物用量［27］。另有報道［26］指出如果患兒本身服用的AED與KD有相似副作用，可能會增加副作用發生的風險。比如，患兒在使用KD治療的同時，服用托吡酯或者唑尼沙胺，可能會增加腎臟結石的風險［28－29］。

5 我國的KD治療現狀

從2005年開始，北京大學第一醫院兒科開始嘗試KD療法，并進行相關研究，取得初步成效后，深圳市兒童醫院、山東齊魯醫院、廣州市兒童醫院、廣州市三九腦科醫院、湖南省兒童醫院、武漢市兒童醫院、山西醫科大學第三醫院、華西醫院、重慶兒童醫院等醫院相繼開展了KD治療，但有關的臨床報道較少［26］。

目前，市場上已有按照KD配方的奶粉、鮮奶、食品、補充維生素，監測使用的血酮儀、尿酮試紙，指導家長的光碟、配餐教程等販賣，極大的減少了KD使用的繁瑣，為KD的應用提供了較好的保障。

6 展望

基于KD治療在我國的開展仍屬于起步階段，神經科醫生及患兒家屬對該治療認識不足，尚缺乏有關KD治療的指南。目前國際上只有一篇國際專家的共識來指導治療［4］。我們需要更多更好的隨機對照實驗來明確KD治療癲癇的機制，如何評價KD在兒童癲癇及癲癇綜合征中的作用，KD的治療方案的改進，以及KD在癲癇以外的領域的應用。

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R742.1 （

2010－11－24）

A （責任編輯：李 立）

* 四川大學華西醫院神經內科（成都610041）

（E-mail：zhoudong66＠yahoo.de）