納米載體在膠質(zhì)瘤成像中的應(yīng)用

張振宇徐健鐘平

·綜 述·

納米載體在膠質(zhì)瘤成像中的應(yīng)用

張振宇*徐健*鐘平*

納米載體 膠質(zhì)瘤 成像 磁共振

大部分膠質(zhì)瘤具有浸潤生長的特點(diǎn)，是癌癥治療領(lǐng)域的一大難題。有資料［1］顯示，在聯(lián)合了手術(shù)、放療、替莫唑胺化療等治療后，膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者的平均生存期也只有19.6個(gè)月，是預(yù)后最差的惡性腫瘤之一。由于血腦屏障（blood-brain barrier，BBB）的存在使許多造影劑不能達(dá)到膠質(zhì)瘤所在部位，故早期診斷困難［2］。術(shù)中腫瘤邊界難以確定，完全切除率低，以致復(fù)發(fā)率高。近年來，關(guān)于納米顆粒（nanoparticle，NP）的研究在很大程度上推動(dòng)了膠質(zhì)瘤成像和示蹤技術(shù)的發(fā)展。NP是一類大小介于10～1000 nm的固體膠狀顆粒，雖然NP在機(jī)體內(nèi)的吸收、分布、代謝、排泄和毒性尚未明確，但NP作為對(duì)比劑、化療藥物的載體具有穿透BBB、特異性結(jié)合于腫瘤細(xì)胞、減少體內(nèi)毒副反應(yīng)、增加藥物生物相容性、延長藥物半衰期、降低腫瘤耐藥性等優(yōu)點(diǎn)，因此成為膠質(zhì)瘤診斷、治療研究中的前沿?zé)狳c(diǎn)之一。

1 納米載體概述

1.1 納米載體分類 納米載體種類繁多，鐵氧化物納米顆粒、量子點(diǎn)（quantum dots，QDs）、上轉(zhuǎn)換納米顆粒（upconversion nanoparticles，UCNs）等納米載體本身就具有成像作用，有些納米載體（如共聚物膠束、樹形聚合物、脂質(zhì)體等）則需攜帶對(duì)比劑才具有成像作用。

鐵氧化物納米顆粒由赤鐵礦（Fe3O4）或磁赤鐵礦（γ-Fe2O3）納米晶體構(gòu)成核心，外覆聚合物分子、右旋糖酐、淀粉等組成，其根據(jù)大小分為超順磁性鐵氧化物（SPIO）和超小超順磁性鐵氧化物（USPIO），前者大小一般在50～150 nm之間，易被單核巨噬細(xì)胞吞噬，而后者粒徑一般在40 nm以下，可逃避巨噬細(xì)胞的吞噬，使其血漿半衰期延長，更適用于膠質(zhì)瘤的顯像［3］。它們降解以后，鐵離子貯存在體內(nèi)，最終作為造血原料被消耗，體內(nèi)使用安全。

共聚物膠束是由雙親性嵌段共聚物在水溶液中自體組裝形成的球形分子，直徑20～50 nm。親水性的頭段朝外與水溶液接觸，疏水性的尾段朝內(nèi)，疏水性是其自組裝的動(dòng)力［4］。常用的聚氧化乙烯（polyethyleneoxide，PEO）膠束容量大，穩(wěn)定性好，能避免被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)（RES）清除。

樹形聚合物由從一個(gè)或幾個(gè)核心發(fā)出重復(fù)的不斷分枝的樹枝狀多聚物分子骨架層層疊加組成，每增加一層就增加一代（G）。在分枝之間可以夾帶對(duì)比劑，也可在表面的末級(jí)分枝尾端偶聯(lián)熒光劑和靶向分子。常用的有聚酰胺-胺樹枝狀聚合物（PAMAM dendrimer）。

QDs是在半導(dǎo)體納米晶體核心（錫化鎘，CdSe）外加一層鈍化外殼（硫化鋅，ZnS）形成，表面可再加一層多聚物分子以連接靶向分子。QDs的核心決定熒光顏色，外殼增加亮度及穩(wěn)定性。QDs既是納米載體又具有顯像作用，但QDs重金屬核心的毒性及對(duì)暗手術(shù)野的要求是其應(yīng)用于臨床的主要障礙［5］。

UCNs由晶格基質(zhì)（如氟化釔鈉，NaYF4）內(nèi)摻激發(fā)劑（如鉺、銩、釔）、敏化劑（如鐿）組成。敏化劑吸收低能量的近紅外光并將能量傳遞給激發(fā)劑，使其發(fā)出高能量可見光［6］。上轉(zhuǎn)換熒光的近紅外激發(fā)光譜能非侵襲性地穿透深部組織，發(fā)射光線清晰可見，而周圍組織無自發(fā)熒光產(chǎn)生，形成鮮明的對(duì)比［7］。

脂質(zhì)體是以單層或雙層磷脂雙分子層包膜為主體，在包膜的液態(tài)空腔中可裝載對(duì)比劑、熒光劑，其表層磷脂分子上可連接靶向分子［4］。在磷脂層外再加親水性多聚物包層，還可以形成立體穩(wěn)定脂質(zhì)體（SLs）。作為最早使用的納米載體，脂質(zhì)體良好的生物相容性能顯著改善藥物的藥代動(dòng)力學(xué)特性［8］。

1.2 納米載體結(jié)構(gòu) 一般來說，一個(gè)較完整的納米載體包括核心、外殼以及靶向部分。核心是納米載體所攜帶的使膠質(zhì)瘤細(xì)胞顯像的效應(yīng)部分，主要有鐵氧化物 （SPIO、USPIO）、釓（Gd）以及熒光染料等。外殼一般由親水性聚合物或表面活性劑組成。在電解質(zhì)溶液中，NP表面電荷被中和，粒子間的靜電斥力減弱，易導(dǎo)致粒子聚集；未經(jīng)修飾的NP在血液中還易與血漿蛋白及調(diào)理素結(jié)合，隨之被RES吞噬降解，使半衰期縮短。在NP表面包被一層親水性的聚合物分子，如聚乙二醇（PEG）等，通過改變NP的表面性質(zhì)解決了這兩個(gè)問題，同時(shí)還為NP進(jìn)一步連接配體提供了末端基團(tuán)。靶向部分使納米載體對(duì)膠質(zhì)瘤細(xì)胞有特異結(jié)合作用或提高納米載體穿透BBB的能力，目前常用的靶向分子有：①腫瘤細(xì)胞表面受體的配體如轉(zhuǎn)鐵蛋白（Tf）、乳鐵蛋白（Lf）、葉酸；②抗體如 CD105mAb、EGFRmAb；③肽段如氯代毒素 （CTX）、酰化聚精氨酸多肽（MPAP）、F3肽段；④核苷酸配適子等。

1.3 與傳統(tǒng)對(duì)比劑相比納米載體的優(yōu)點(diǎn) 傳統(tǒng)的釓螯合劑易向周圍組織間隙擴(kuò)散，不能在腫瘤部位濃集，導(dǎo)致腫瘤邊界模糊。而載對(duì)比劑納米載體則可通過細(xì)胞內(nèi)化作用減少擴(kuò)散，延長顯影時(shí)間，實(shí)現(xiàn)一次造影術(shù)前、術(shù)中、術(shù)后多次顯影［9］。

在血液循環(huán)中，直徑大于150 nm的顆粒易被RES吞噬，小于 20 nm則易被腎臟濾過［10］，因此傳統(tǒng)對(duì)比劑血漿清除率高，半衰期短。而NP的直徑卻可人為選擇、調(diào)節(jié)使之介于兩者之間，且包被PEG能增加其親水性、提高其生物相容性，減少降解，延長體內(nèi)循環(huán)時(shí)間。

NP的活性表面為連接特異性靶向分子提供了可能。無論是腫瘤細(xì)胞特異性的、腫瘤新生血管特異性的、還是BBB特異性的分子，都能提高NP的選擇性定位能力。

Gd做對(duì)比劑時(shí)，對(duì)人體有明顯毒副作用，如假性低鈣血癥、免疫反應(yīng)、造影劑腎病等［11］。載對(duì)比劑納米載體基于其清除率低、選擇性高等優(yōu)點(diǎn)可以減少使用劑量，且納米載體將對(duì)比劑與血液隔離，降低了其毒性。

2 納米載體在膠質(zhì)瘤成像研究中的應(yīng)用

先進(jìn)的治療手段離不開先進(jìn)的檢測方法，膠質(zhì)瘤的治療也不例外。納米載體憑借其諸多優(yōu)勢能夠更精確地顯示膠質(zhì)瘤的邊界，為完全切除腫瘤提供了條件。另外，納米載體的研究也推動(dòng)了在細(xì)胞、分子水平示蹤膠質(zhì)瘤、治療膠質(zhì)瘤策略的發(fā)展。

2.1 在MRI中的應(yīng)用

2.1.1 確定手術(shù)邊界 與游離對(duì)比劑相比，載對(duì)比劑NP可被吞噬到腫瘤細(xì)胞內(nèi)，所以不會(huì)因手術(shù)損傷BBB而使NP擴(kuò)散和引起腫瘤邊界模糊。被吞入細(xì)胞的NP在胞內(nèi)停留時(shí)間長，因此術(shù)前檢查所注射的載對(duì)比劑NP亦可用作術(shù)中MRI成像，省去了術(shù)中再使用對(duì)比劑的麻煩，為區(qū)分術(shù)中殘余腫瘤和正常腦組織提供了參考，有助于更完整地切除腫瘤。Xie等［12］將靶向配體Lf連接到SPION上，合成Lf-SPIONs作為MRI對(duì)比劑。Lf屬于轉(zhuǎn)鐵蛋白家族，其受體在BBB毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞和膠質(zhì)瘤細(xì)胞表面均高表達(dá)，因此連有Lf的SPION可經(jīng)受體介導(dǎo)的胞吞作用通過BBB并進(jìn)入腫瘤細(xì)胞內(nèi)。小鼠膠質(zhì)瘤模型證實(shí)與SPION相比，Lf-SPIONs能使腫瘤部位MRI T2相信號(hào)更明顯地降低，這一效應(yīng)可持續(xù)到靜注后48 h，而Gd則會(huì)在半小時(shí)內(nèi)擴(kuò)散到周圍腦組織中，所以Lf-SPIONs在MRI上的長時(shí)間對(duì)比效應(yīng)可能為術(shù)中顯示腫瘤范圍，確定手術(shù)邊界和評(píng)價(jià)治療效果提供新的途徑。

2.1.2 檢測新生血管 膠質(zhì)瘤是血供最豐富的腫瘤之一，區(qū)別新生血管和宿主已存血管對(duì)決定是否使用抗血管新生藥物、評(píng)價(jià)治療效果尤為重要。Zhang等［13］考慮到內(nèi)皮因子（CD105）在膠質(zhì)瘤周圍及內(nèi)部的新生血管內(nèi)皮細(xì)胞中高表達(dá)，正常血管內(nèi)皮細(xì)胞中卻很少表達(dá)的特點(diǎn)，通過CD105單克隆抗體（CD105mAb）將裝載Gd的立體穩(wěn)定脂質(zhì)體（SLs）靶向定位到F98膠質(zhì)瘤小鼠的腫瘤新生微血管，做為檢測膠質(zhì)瘤新生血管、評(píng)價(jià)腫瘤進(jìn)展及監(jiān)測抗血管新生治療效果的MRI對(duì)比劑。

某些干細(xì)胞能分化為血管內(nèi)皮細(xì)胞參與膠質(zhì)瘤的血管新生過程，以NP標(biāo)記這些干細(xì)胞，則能通過MRI在體外示蹤腫瘤的新生血管。Anderson等［14］用多聚賴氨酸（PLL）包裹超順磁性氧化鐵Ferumoxide組成FE-PLL納米顆粒體外標(biāo)記小鼠Sca1＋骨髓干細(xì)胞，然后將這些細(xì)胞注入顱內(nèi)荷膠質(zhì)瘤的小鼠體內(nèi)，定期進(jìn)行MRI檢查，發(fā)現(xiàn)腫瘤內(nèi)部出現(xiàn)進(jìn)展性低信號(hào)影，腫瘤邊緣出現(xiàn)持續(xù)性低信號(hào)環(huán)狀影。組織學(xué)結(jié)果顯示腫瘤邊緣FE-PLL NP標(biāo)記的干細(xì)胞有CD31和vWF因子表達(dá)，提示這些細(xì)胞已分化為內(nèi)皮樣細(xì)胞。有研究者［15］將以SPIO標(biāo)記的間充質(zhì)干細(xì)胞注入顱內(nèi)荷膠質(zhì)瘤的大鼠體內(nèi)，分別在其后7 d及14 d行MRI檢查，第7 d低信號(hào)區(qū)分散在整個(gè)腫瘤內(nèi)部，第14 d低信號(hào)區(qū)則位于腫瘤邊緣，反應(yīng)早期全部腫瘤均有高度血管新生，晚期新生血管則主要分布在不斷生長的邊緣部位。

2.2 在光學(xué)成像中的應(yīng)用

2.2.1 確定手術(shù)邊界 與MRI不同，光學(xué)顯像不會(huì)使病灶的空間分辨率下降，能為術(shù)者提供實(shí)時(shí)可靠地腫瘤定位信息。目前臨床常用的光學(xué)成像劑是δ-氨基-γ酮戊酸（5-ALA）衍生物原卟啉IX（PpIX）。但隨著浸潤生長的腫瘤細(xì)胞逐漸減少，腫瘤邊界處熒光強(qiáng)度逐漸減弱，且熒光物質(zhì)不僅出現(xiàn)在腫瘤間隙，也出現(xiàn)在正常腦組織間隙，使得術(shù)者對(duì)腫瘤浸潤程度的判斷產(chǎn)生誤差。熒光染料NP和QDs等以納米載體為基礎(chǔ)的成像劑則憑借其吞噬顯影和高選擇性的特點(diǎn)表現(xiàn)出明顯優(yōu)勢。Jackson等［16］將QDs經(jīng)尾靜脈注入顱內(nèi)植有C6膠質(zhì)瘤細(xì)胞的大鼠體內(nèi)，24 h后處死大鼠并行全腦熒光成像，觀察到腫瘤原病灶和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移衛(wèi)星灶，后經(jīng)HE染色和紫外顯微鏡證實(shí)兩熒光部位均有腫瘤細(xì)胞和QDs。他們的研究發(fā)現(xiàn)大劑量QDs在機(jī)體內(nèi)被巨噬細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞吞噬，這些吞噬了QDs的細(xì)胞遷移到膠質(zhì)瘤細(xì)胞周圍從而使腫瘤顯像。而Arndt-Jovin等［17］則在此基礎(chǔ)上將表皮生長因子 （EGF）和表皮生長因子受體（EGFR）連接于QDs上以加強(qiáng)其對(duì)腫瘤細(xì)胞的選擇性，并提出可以在切除腫瘤形成的空洞內(nèi)填塞被QD探針溶液浸濕的棉墊，15 min后便能使空洞壁上的殘存腫瘤細(xì)胞獲得QD探針足夠的標(biāo)記，避免了經(jīng)靜脈途徑QD探針在肝脾的滯留。

但熒光染料NP和QDs都需要特殊的成像設(shè)備與技術(shù)，特別是對(duì)暗視野的要求加大了顯微神經(jīng)外科手術(shù)的難度，因此理想的光學(xué)成像劑應(yīng)該具備能在正常手術(shù)照明條件下顯像的性質(zhì)。于是有學(xué)者［18］將考馬斯藍(lán)（coomassie blue，CB）、亞甲藍(lán)、吲哚菁綠分別裝載于聚丙烯酰胺 （polyacrylamide，PAA）納米顆粒，然后將分別與3組9L膠質(zhì)瘤細(xì)胞孵育，洗滌后3組細(xì)胞均被染色，在正常光照條件下其顏色改變足夠與正常腦組織區(qū)別。以CB染色效果最好，他們又在CB-NP上連接靶向分子F3肽段，與非靶向CB-NP相比更易被9L細(xì)胞內(nèi)化，他們提出F3-CB-NP將來有可能用于術(shù)中裸眼下確定腫瘤邊界。此外，上轉(zhuǎn)換納米顆粒作為新一代用于膠質(zhì)瘤成像的納米探針，有著毒性小、肉眼下直接成像等優(yōu)勢，因而受到研究者的重視。Yu等［7］制備了CTX共軛的NaYF4：Yb，Er／Ce上轉(zhuǎn)換納米探針（CTXUCNP）。經(jīng)靜脈注入皮下植有膠質(zhì)瘤的裸鼠體內(nèi)，在持續(xù)近紅外激發(fā)光譜的照射下，腫瘤發(fā)出肉眼可見的紅色熒光。真彩成像經(jīng)軟件處理得到假彩成像，顯示腫瘤周圍熒光信號(hào)呈不規(guī)則分布，說明腫瘤可能已擴(kuò)散，可為決定切除范圍提供參考。

2.2.2 探測腫瘤分子標(biāo)志 一些膠質(zhì)瘤特異性表達(dá)的分子對(duì)于其診斷、分型、治療及預(yù)后評(píng)價(jià)均有顯著意義，QDs以其獨(dú)特的光學(xué)優(yōu)勢在分子顯像中發(fā)揮重要作用。Wang等［19］將QDs通過親和素-生物素作用與EGFR抗體結(jié)合，制備了可用于術(shù)中識(shí)別膠質(zhì)瘤標(biāo)志物EGFR的熒光探針。將探針分別與膠質(zhì)瘤細(xì)胞孵育，通過熒光顯微鏡觀察到探針在15 min內(nèi)高度特異地結(jié)合到細(xì)胞膜上，結(jié)合量與細(xì)胞膜上表達(dá)的EGFR水平有關(guān)。他們還以同樣的方法將收集到的GBM、少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤及正常腦組織標(biāo)本與探針孵育，觀察到僅腫瘤標(biāo)本在30min內(nèi)被標(biāo)記。說明標(biāo)記QDs的EGFR抗體能快速準(zhǔn)確地顯示腫瘤分子標(biāo)記物EGFR，故有可能取代過去術(shù)中快速冰凍切片的標(biāo)準(zhǔn)病理診斷，提供更迅速準(zhǔn)確的術(shù)中診斷。同時(shí)縮短了術(shù)后等待免疫組化染色結(jié)果的時(shí)間，為決定術(shù)后是否使用EGFR抑制劑輔助治療提供了依據(jù)。

2.3 多功能納米探針 多功能納米探針是指能被兩種或兩種以上成像系統(tǒng)檢測到的NP，可同時(shí)具有MRI對(duì)比劑和光學(xué)成像劑的功能，通過不同成像體系的互補(bǔ)呈現(xiàn)出更準(zhǔn)確的圖像。2003年，Kircher等［20］合成了一種多功能磁性納米顆粒 Cy5.5-CLIO（Cy5.5-Crosslinked iron oxides），其核心是鐵氧化物，外面包裹著連接有熒光染料Cy5.5的交聯(lián)右旋糖酐，鐵氧化物是術(shù)前MRI對(duì)比劑而Cy5.5是術(shù)中熒光顯像劑。傳統(tǒng)MRI對(duì)比劑Gd屬于小分子物質(zhì)，易經(jīng)腎清除，而Cy5.5-CLIO則能長時(shí)間存在于血液循環(huán)。Cy5.5-CLIO的近紅外熒光（NIRF）足夠強(qiáng)，可穿透幾毫米厚的組織，定位時(shí)間短至500 ms，便于術(shù)中迅速識(shí)別腫瘤邊界。術(shù)前經(jīng)大鼠尾靜脈注入后，Cy5.5-CLIO被腫瘤細(xì)胞內(nèi)化，術(shù)中不會(huì)擴(kuò)散到細(xì)胞外的組織間隙，故術(shù)中熒光成像得到的邊界與術(shù)前MRI得到的邊界具有可比性，有利于提高手術(shù)切除的精度。他們還使9L膠質(zhì)瘤細(xì)胞經(jīng)過轉(zhuǎn)染表達(dá)綠色熒光蛋白（GFP），Cy5.5-CLIO光學(xué)成像得到的邊界與GFP光學(xué)成像的邊界相比平均只有2～24 μm的差距，說明Cy5.5-CLIO能準(zhǔn)確描繪腫瘤邊界。較近的報(bào)道如Wan等［21］將由多個(gè)Fe3O4納米顆粒組成的磁性納米顆粒簇（MRI對(duì)比劑）和異硫氰基熒光素（FITC，光學(xué)成像劑）同時(shí)裝入硅外殼中組成磁熒光納米顆粒（MFNPs），并在其表面連接上靶向分子CTX。體外實(shí)驗(yàn)表明，CTX-MFNPs的橫向弛豫為游離Fe3O4納米顆粒的2.54倍，能更有效地降低T2信號(hào)；與游離FITC相比具有更好的光穩(wěn)定性，其熒光強(qiáng)度能持續(xù)幾個(gè)月無改變；加之CTX-MFNPs可以在CTX的引導(dǎo)下經(jīng)受體介導(dǎo)的胞吞作用被膠質(zhì)瘤細(xì)胞特異性攝取，因此有望用于膠質(zhì)瘤的臨床診斷。

3 總結(jié)

目前雖已研制出許多納米成像劑，但其研究多處于試驗(yàn)階段，真正用于臨床的并不多，故需加快納米載體應(yīng)用于膠質(zhì)瘤成像與示蹤的進(jìn)程。SPIO、USPIO、QDs、UCNs等NPs有可觀的研究前景，特別是以之為基礎(chǔ)的多功能納米載體的開發(fā)對(duì)于解決手術(shù)中的一些實(shí)際問題意義重大。關(guān)于NP對(duì)人體可能存在的副作用尚存在爭議，亟需更進(jìn)一步的研究。正如美國國家科學(xué)基金主任RColwell所言 “納米技術(shù)確實(shí)是通向新世界的一扇門”，納米載體的不斷發(fā)展也必然會(huì)使膠質(zhì)瘤在成像、示蹤研究方面實(shí)現(xiàn)突破。

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R651 （

2010－05－30）

A （責(zé)任編輯：甘章平）

* 復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院神經(jīng)外科（上海 200040）