西妥昔單抗聯(lián)合化療治療EGFR陽性表達中晚期食管癌患者的療效分析

陸超敬

(上海長海醫(yī)院胸外科，上海 200433)

食管癌的發(fā)病率占全世界惡性腫瘤的發(fā)病率的第九位，而我國食管癌居惡性腫瘤發(fā)病率和病死率的第二位，僅次于胃癌[1]。這主要是食管癌在確診時80%病例的病變已廣泛擴散，雖然手術(shù)和放療是目前食管癌的常用手段，但是對于術(shù)后病理分期較晚的患者，術(shù)后化療療效欠理想。隨著生物學(xué)技術(shù)在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的快速發(fā)展和細胞分子水平對腫瘤發(fā)病機制認識的不斷深入，21世紀(jì)腫瘤的治療已經(jīng)進入了靶向治療的時代，其中西妥昔單抗便是代表藥物之一，是目前唯一一個獲批準(zhǔn)上市的特異性針對EGFR的IgG1單克隆抗體，現(xiàn)FDA已批準(zhǔn)用于結(jié)直腸癌和頭頸部腫瘤的治療[1]?，F(xiàn)西妥昔單抗用于食管癌的治療報道較少，筆者2年來以西妥昔單抗（商品名：愛必妥，默克雪蘭諾有限公司）聯(lián)合TP方案對食管癌術(shù)后腫瘤組織EGFR陽性表達且病理分期為晚期的患者進行聯(lián)合治療，共治療23例患者，評價了西妥昔單抗的近期療效并總結(jié)常見的不良反應(yīng)。

1 資料與方法

1.1 病例資料

2009年1月至2011年1月上海長海醫(yī)院食管癌術(shù)后患者，腫瘤標(biāo)本采用免疫組化S-P法檢測EGFR的表達，EGFR陽性且為中晚期食管癌患者共23例入選為研究對象，其中男性15例，女性8例；年齡38～76歲，中位年齡53歲。均經(jīng)病理組織學(xué)確診為食管癌鱗癌，其中低分化鱗癌14例，中分化鱗癌9例，TNM分期Ⅱb4例，Ⅲ期16例，Ⅳa3例，食管上胸段2例，中胸段17例，下胸段4例。經(jīng)攝X線片、腦磁共振成像（MRI）、骨ECT、腹部B超檢查明確分期，KPS評分≥60分，預(yù)計生存期≥3個月，治療前血常規(guī)、心電圖大致正常，肝腎功能正?；煏r每周復(fù)查血常規(guī)，既往均未接受抗腫瘤治療，可隨訪，每個化療周期復(fù)查肝腎功能、血常規(guī)、心電圖等。

1.2 治療方法

西妥昔單抗首劑負荷量400mg/m2（靜脈滴注120min），其后每周給藥250mg/m2（靜脈滴注60min），最大滴注滴速不超過5mL/min，每次給藥前半小時常規(guī)給予西咪替丁0.4g靜脈滴注或非那根25mg肌內(nèi)注射、地塞米松5mg靜脈滴注以預(yù)防過敏反應(yīng)，C225先于化療藥物使用，第2天應(yīng)用化療藥物，采用TP化療方案：紫杉醇135～175mg/m2，d1天靜脈滴注；順鉑25～30mg/m2，d1～d3天靜脈滴注，21d為1個周期，連續(xù)2周期后評價療效，并進行隨訪。接受治療的患者療效評價穩(wěn)定或有效繼續(xù)使用原方案，直至疾病進展或出現(xiàn)不能耐受不良反應(yīng)或患者拒絕繼續(xù)使用。

1.3 療效評價

疾病進展時間（TTP）為由治療開始到證實腫瘤進展的時間；生存質(zhì)量變化。

1.4 不良反應(yīng)評價

按照WHO抗腫瘤藥物近期不良反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)評價，分為Ⅰ～Ⅳ級。

2 結(jié) 果

2.1 臨床療效

C225用藥時間6～20周，中位用藥11周；TTP為4～24月，中位TTP為9個月，其中3例死亡，其余病例仍在隨訪中。生存質(zhì)量變化，10例患者生存質(zhì)量改善，癥狀明顯好轉(zhuǎn)，例如胸骨后疼痛、乏力、吐涎沫、異物感，患者生存質(zhì)量穩(wěn)定7例，4例下降。

2.2 不良反應(yīng)

主要是皮疹、消化道反應(yīng)、神經(jīng)毒性、血液學(xué)毒性。所有患者皮疹考慮與西妥昔單抗相關(guān)，消化道反應(yīng)與C225、化療均有關(guān)，神經(jīng)毒性、血液學(xué)毒性主要考慮與化療相關(guān)。所有患者中5例（21.4%）出現(xiàn)Ⅲ度惡心嘔吐，13例（56.1%）出現(xiàn)Ⅲ度以上中性粒細胞下降；Ⅰ度神經(jīng)毒性10例（43.4%），Ⅱ度神經(jīng)毒性3（13.4%）；20例（87.7%）出現(xiàn)痤瘡樣皮疹，其中5例Ⅰ度（20%），12例Ⅱ度（60%），2例Ⅲ度（10%）；在出現(xiàn)痤瘡樣皮疹的20例患者中，12例至今無疾病進展，疾病進展時間≥1年者15例，≤1年者5例。而在另外3例無皮疹的患者中TTP均＜1年。

3 討 論

表皮生長因子受體（EGFR）是一種6kDa的多肽，其為原癌基因C-erbB-1的主要表達產(chǎn)物之一，屬Ⅰ型跨膜酪氨酸激酶生長因子受體，由1186個氨基酸組成的單體蛋白，在血液和組織內(nèi)廣泛分布，細主要參與細胞的增殖、生長、遷移、浸潤與存活等[2]。西妥昔單抗西妥昔單抗（C225）[1]是一個重組的人鼠嵌合單克隆抗體，可以阻斷TGFα（腫瘤壞死因子α）和EGF（表皮生長因子）與EGFR的結(jié)合，當(dāng)與人的正常細胞及腫瘤細胞的EGFR的胞外激酶特異性結(jié)合，競爭性抑制EGFR和其他配體結(jié)合，從而阻斷受體相關(guān)激酶的磷酸化作用，抑制細胞生長，誘導(dǎo)凋亡，減少金屬蛋白激酶和血管內(nèi)皮生長因子的產(chǎn)生。C225與EGFR的親和力是內(nèi)源性配體的5～10倍；還可引起EGFR內(nèi)吞，導(dǎo)致細胞表面受體數(shù)量下調(diào)；同時其通過經(jīng)過修飾的Fc（crystallizable fragment）段可啟動抗體依賴性免疫介導(dǎo)的細胞毒性作用，調(diào)動機體免疫系統(tǒng)的抗腫瘤作用。

我國是全世界食管癌發(fā)病率和病死率最高的國家，多數(shù)患者就診時已經(jīng)屬于中晚期。近年來食管癌的綜合治已成為首選的治療方法，在此基礎(chǔ)上術(shù)后五年生存率在25%～30%，較以前有很大提高。EGFR與許多腫瘤的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)，目前國內(nèi)外研究[3-6]發(fā)現(xiàn)EGFR在食管鱗癌中高表達，且其陽性表達與血管侵犯、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、高復(fù)發(fā)率及生存期短相關(guān)。因此針對EGFR陽性表達的食管癌患者應(yīng)用C225聯(lián)合化療的綜合治療，應(yīng)顯著調(diào)高臨床療效。本研究發(fā)現(xiàn)西妥昔單抗具有良好的臨床耐受性，本組病例經(jīng)西妥昔單抗聯(lián)合化療并不增加化療神經(jīng)系統(tǒng)毒性、血液學(xué)毒性等，最常見的不良反應(yīng)為痤瘡樣皮疹，本研究病例絕大多數(shù)出現(xiàn)皮疹，Ⅱ、Ⅲ級皮膚反應(yīng)者的療效較Ⅰ級皮膚反應(yīng)者的療效好，可進一步隨訪觀察，且TTP時間在Ⅱ、Ⅲ級皮膚反應(yīng)者（中位TTP 13個月）亦明顯長于Ⅰ級皮膚反應(yīng)者（中位TTP 6個月）。故西妥昔單抗聯(lián)合化療治療EGFR陽性表達中晚期食管癌患者臨床療效較好，有皮疹的療效較無皮疹的療效好，Ⅱ、Ⅲ級較Ⅰ級皮膚反應(yīng)者的療效好，不良反應(yīng)不大。本研究一是應(yīng)繼續(xù)隨訪，二是應(yīng)進行單純化療組與聯(lián)合組臨床療效及不良反應(yīng)的對比，進一步觀察C225在EGFR陽性表達的食管癌患者療效。

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