快動眼睡眠行為障礙與神經退變性疾病的研究進展☆

鐘澤其 張宗平 唐向東

快動眼睡眠行為障礙與神經退變性疾病的研究進展☆

鐘澤其*△張宗平*唐向東△

快動眼睡眠行為障礙 睡眠障礙 突觸核蛋白病

快動眼睡眠行為障礙(REM sleep behaviour disorder，RBD)是指正常REM睡眠期骨骼肌張力弛緩消失，伴隨與夢境相關的吵架斗毆等暴力性異常行為。20世紀90年代末期以來，眾多研究顯示約50%的RBD與神經退變性疾病有關，例如帕金森病(Parkinson disease，PD)、路易體癡呆(Dementia with lewy bodies，DLB)等。本文將對RBD的研究進展予以回顧，全面闡述RBD與神經退變性疾病之間的臨床和病理生理學意義。

1 病因與分類

快動眼睡眠期(Rapid Eye Movement，REM)是構成哺乳動物正常生物節律和維持生命的基礎，約占整夜睡眠周期的25%。多導睡眠圖(Polysomnography，PSG)表現低頻混合頻率腦電活動、快速眼球運動和肌張力弛緩。異常REM睡眠期無肌張力弛緩(REM sleep without atonia，RSWA)并出現夢境扮演行為(Dream Enactment Behavior，DEB)是RBD的典型特征;根據RBD病因不同可分為幾種類型，因腦血管損傷、腦干腫瘤、脫髓鞘疾病、自身免疫性疾病、神經退變性疾病等神經功能障礙相關疾病引起的RBD則為繼發性RBD;另一種是原發性RBD(Idiopathic RBD，iRBD)，相對罕見，在睡眠障礙人群中的患病率約1.6%，可不伴有中樞神經系統器質性損害與功能障礙。此外，三環類抗抑郁藥、5－羥色胺(5－HT)或多種去甲腎上腺素再攝取抑制劑等可增強中樞神經系統中5－HT與去甲腎上腺素能遞質的傳導作用，促使REM睡眠期產生抑制效應，引起位相性骨骼肌活動增加。

2 臨床特征與診斷

RBD在普通人群的發生率為0.38%～0.5%，多見于50歲以上，80%以上iRBD或PD和DLB合并的RBD均以男性為主，性別差異可能與性激素調節攻擊性行為的功能有關［1］。根據睡眠障礙的國際分類標準，將異常行為分為單純性(大笑、交談、喊叫、肢體過度痙攣等)和復雜性(咒罵、做手勢、伸手、抓取、揮動手臂、摑掌、拳擊、踢腿、端坐、蹦床、爬行和奔跑等)［2］。這種行為導致患者或同床者的睡眠中斷或嚴重軀體傷害，如瘀斑、挫裂傷、骨折、硬膜下出血等。

PSG是RBD診斷的金標準，同時有利于與RBD類似表現的疾病相互鑒別，例如:阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征、夜間幻覺、睡行癥、夜驚、夢魘、夜間陣發性肌張力障礙、周期性肢體運動障礙、創傷后應激障礙等。根據2005年睡眠障礙疾病國際分類(ICSD－2)提出的RBD最新的診斷標準［2］:① PSG顯示RSWA的特征;②至少包括以下一種情況:a)既往出現睡眠相關的傷害或者破壞性行為。b)視頻PSG記錄到REM睡眠期的異常行為;③REM睡眠無癲癇樣腦電活動，除非能與其他REM睡眠相關癲癇樣發作明確鑒別;④不能通過其他睡眠障礙、神經系統疾病、精神疾病或藥物進行解釋。

3 病理生理學基礎

RBD的實驗研究應追溯于1965年，Jouvet等損毀貓的雙側腦橋被蓋區后，貓出現夢境樣行為。電生理學和神經藥理學的動物模型研究證明REM睡眠骨骼肌張力弛緩與維持是腦干多種神經元相互作用的結果，例如:巨細胞網狀核、旁正中核、藍斑復合核、中縫核、腳橋核和黑質－紋狀體多巴胺系統，這些重要的解剖結構與基底核和邊緣系統聯系密切，可能在RBD的發病機制中發揮重要的作用。其他研究證明人類的RWSA和過度時相性骨骼肌活動存在不同的機制，兩者異常可獨立存在或者通過藥物進行誘導區分，例如氯硝西泮減少RBD肌張力弛緩時相性事件。目前主要通過神經病理學和圖像分析的方法去研究人類RBD的發病機理。腦干神經核團檢查揭示所有患者藍斑復合核和黑質都有不同程度的病理損害，例如神經元缺失或數量增加、色素脫失、神經膠質細胞增生和路易小體形成。然而其病情程度與中縫背核、迷走神經背核、巨細胞網狀核和橋腦核區變性可不保持一致。大多數RBD患者通過磁共振檢查未發現任何異常;橋小腦角腫瘤、缺血性腦梗塞和該區的外科手術后可繼發RBD［3］;也有研究通過單光子發射計算機斷層成像術檢測發現RBD患者黑質紋狀體內多巴胺能神經末梢運載體數量減少［4］。Gilman等［5］在伴有RBD的多系統萎縮患者調查發現REM睡眠肌張力弛緩、紋狀體多巴胺能濃度和丘腦膽堿能神經末梢三者的相關性，結果顯示REM睡眠肌張力弛緩與紋狀體多巴胺能性傳遞明顯相關，然而前者與丘腦膽堿能傳遞無關。然而，黑質－紋狀體多巴胺系統的功能障礙是引起RBD的主要原因目前尚未定論。

總之，盡管RBD明確的發生機制尚不清楚，但是腦干某些重要解剖結構病變或神經傳導通路與RBD發生機制有不可分割的關系。例如黑質(黑質紋狀體徑路)、藍斑復合核、腳橋核、迷走神經背核、中縫背核、巨細胞網狀核等。

4 RBD與突觸核蛋白病

α－突觸核蛋白是維持正常突觸功能的神經蛋白，又是構成路易小體和膠質細胞內的嗜銀包涵體的主要成分。路易小體和包涵體是PD、DLB和MSA的共同病理學基礎，從而奠定了神經元胞質內a－突觸核蛋白纖維性聚集體的產生是神經退變性疾病常見病因。將這種具有共同病理損害和不同臨床特征的多種神經退變性疾病統稱突觸核蛋白病。

4.1 帕金森病 早于20世紀60年代就有報道PD在REM睡眠期出現異常肌電活動，原因是調節REM睡眠的網狀巨細胞核、藍斑下核和杏仁核等腦部結構受損。RBD在PD中的發病率目前報道并不一致，約占15%～72%，而RSWA占36.7%，不寧腿綜合征表現突出［6］。65%患者沒有意識到RBD相關癥狀的存在，24%不能回憶當時的夢境。男性發病率約占75%。大多數PD患者為散發性，小部分家庭性的帕金森病Parkin基因突變有關的常染色體隱性遺傳病，則與RBD的發病機制聯系更密切。據統計約60%的Parkin基因突變患者可發生 RBD。Ahlskog等［7］研究認為帕金森病Parkin基因突變與路易體癡呆存在同源性，該結論進一步增強RBD與突觸核蛋白病的關系。RBD睡眠期的異常行為可作為PD發病的前驅癥狀，但也可以同時發生或者出現在運動功能障礙之后。有學者進行前瞻性研究發現，38%iRBD可發展為PD，RBD癥狀早于PD診斷的平均時間為3.7年。另有研究顯示RBD是患PD或DLB的高風險因素，并隨著病程的延長而上升，17.5%患者于5年后發展為PD或DLB，至10年和12年以后觀察分別占40.6%和52.4%。RBD的存在與PD的嚴重程度、使用多巴胺類藥物或癡呆有明顯關系，同時增加幻覺和妄想等風險。研究提出通過治療PD患者的幻視癥狀可改善RBD的異常行為。不伴認知功能障礙的PD患者在出現RBD后其覺醒期腦電活動減少以及執行表現能力更進一步減退。因此，RBD可能是PD癥狀發展至癡呆的潛在生物學標記。臨床診斷RBD仍然建議同時結合PD病史和PSG監測。夜游癥、復雜的覺醒和睡眠呼吸暫停在PD患者中容易與RBD相互混淆，輔助PSG有利于鑒別診斷。

4.2 多系統萎縮(Multiple system atrophy，MSA)MSA是一組原因不明的散發性成年起病的進行性神經退變性疾病，主要累及紋狀體圍黑質系、杏仁體、小腦以及腦干核團等結構，病理損害主要是神經元脫失、膠質細胞增生和α－突觸核蛋白病變性。DEB可作為MSA的首發癥狀，繼而發展到自主神經和運動功能障礙。MSA患者在早期就注意到夜間睡眠的異常行為或不愉快夢境，RBD的發病率占90%以上，男女比率約1∶1。RBD與MSA患者的年齡、臨床特點、病情與病程等沒有直接聯系［8］。1979年法國學者Laffnt等首次報道在MSA患者中發現RSWA后，隨后大量研究也證實了兩者之間密切的關系［4－5，8］。MSA 主要依靠PSG診斷RBD。與PD相比較，RBD在MSA中更為常見，其原因暫不明確;后者的神經系統變性分布范圍比前者更廣泛。Weyer等［9］發現RBD與另一類具有MSA類似臨床特征的突觸核蛋白病存在密切關系，即純自主神經功能不全。

4.3 路易體癡呆 DLB是繼老年性癡呆后第二種最常見的癡呆。以癡呆、反復視幻覺、帕金森綜合征以及波動性的認知功能障礙為臨床特點。受累及的黑質、藍斑、邊緣系統、大腦皮質的神經元脫失、膠質增生、路易樹突和路易小體是DLB的病理的特點，這些結構與REM睡眠調節密切相關。目前尚缺乏關于RBD在路易體癡呆中的系統性研究，少數研究證實二分之一以上的DLB患者合并RBD，83%患者通過PSG記錄到RSWA，平均發病年齡為65歲，以男性多發［10］。大多數DLB患者的RBD發生在認知功能障礙之前，約58.8%沒有意識到夜間睡眠的異常行為。少數RBD被確診幾年后可逐漸地發展為DLB。另一研究認為波動性的臨床表現有利于DLB與老年性癡呆的鑒別診斷，72%的DLB患者伴有RBD表現。某些疑難案例增加RBD的診斷難度，目前DLB中RBD的診斷通過結合癡呆、震顫麻痹、視幻覺以及睡眠期異常行為等臨床表現和視頻PSG監測。

5 RBD與tau蛋白病

tau蛋白主要分布在神經元軸突中，異常tau蛋白聚積在細胞胞體和樹突內，形成tau包涵體，并出現軸突的退行性變性。以tau蛋白的異常磷酸化和基因缺陷為共同病理特征的神經系統疾病，統稱為tau蛋白病，通常包括進行性核上性麻痹、阿爾茨海默病、皮質基底節變性、Pick病和蒼白球腦橋黑質變性。盡管tau蛋白病極其罕見，在tau蛋白病變患者中發現RBD或RSWA病例早有報道。

5.1 進行性核上性麻痹(Progressive supranuclear palsy，PSP)

PSP是一種病因不明且相對罕見的神經退化性病變。病理檢查可見蒼白球、黑質、基底神經節以及中腦網狀結構等神經纖維存在 tau蛋白的異常。20世紀70年代末期，Sixel－D?ring等［11］報道PSP患者在REM睡眠出現異常肌肉收縮。病變主要發生在腦干和基底節tau蛋白的堆積。該研究主要對PSP和PD患者的睡眠知覺，睡眠結構RSWA以及RBD的發病率等進行比較，該病發病平均年齡為71歲，RBD在PSP中的發病率約35%，RSWA相對略低于PD約占17.3%。以男性多發，多數未注意到夜間睡眠障礙問題或回憶起夢境。

5.2 阿爾茨海默病(A lzheimer's disease，AD)AD是神經退化性疾病中最常見的癡呆，起病隱匿，記憶力、認知功能和各種社交行為障礙逐漸惡化。腦神經細胞外出現β－淀粉樣肽聚集形成的神經斑、細胞內tau蛋白異常聚集形成的神經纖維纏結、腦皮層神經細胞減少以及累及皮層動脈和小動脈的血管淀粉樣變性是AD的主要病理特征。AD合并RBD者極其罕見，發病年齡70歲左右，Schenck等［12］人發現1例經病理活檢為阿爾茨海默患者經多導睡眠儀監測符合RBD診斷標準，隨后進行尸檢分析為AD的路易體變異。Gagnon等［13］對AD患者中RBD的發病率進行研究，顯示經過PSG明確診斷RBD占6.7%，26.7%合并RSWA表現，然而所有病人都未進行活檢，因此，不能排除路易體變異。

5.3 皮質基底節變性與Pick病 目前仍缺少關于RBD在皮質基底節變性中發病率的研究，Wetter等［14］報道過皮質基底節變性中存在RSWA，經過1年跟蹤治療，有1例病人出現復雜運動行為最終診斷為RBD。然而，Pick病中出現RBD的案例暫未報道。

6 治療

RBD治療目的主要是預防暴力性的DEB導致自身傷害;降低不愉快夢境的強度和發作頻率;避免擾亂同床者的睡眠質量，提高患者生活質量。

6.1 氯硝西泮 目前仍缺乏評價RBD療效的隨機、雙盲和安慰劑對照的研究。無論是原發性或繼發性RBD，睡前給予小劑量的氯硝西泮(0.25～4 mg)治療1周后，通過降低DEB和不愉快夢境發作的頻率及其程度，大多數RBD癥狀可得到明顯改善。Iranzo等［8］建議使用氯硝西泮的平均有效劑量1 mg，可以有效地預防耐藥性。也有少數患者需達到4mg才能達到同等療效。約10%病人對氯硝西泮治療無效，尤其是iRBD。Burns等［15］研究顯示氯硝西泮可以降低時相性肌電活動，但是對REM睡眠緊張性下頦肌電活動并無影響。其主要藥效是氨基丁酸能神經元活動抑制相應脊髓水平的運動反射，促進甘氨酸能活動，從而降低骨骼肌活動。此外，氯硝西泮的副作用不容忽視，常有眩暈、嗜睡、陽萎、夜間尿失禁、認知功能損害和阻塞性睡眠呼吸暫停加重。

6.2 褪黑激素 睡前30 min服用褪黑激素(3～12 mg)，經過一周治療往往得到滿意的療效。褪黑激素的藥理作用與氯硝西泮不同，前者降低REM睡眠緊張性的下頦肌電活動，并非時相性肌電活動;后者恢復REM睡眠的晝夜節律［16］。對氯硝西泮已產生耐藥，存在嚴重的副作用或阻塞性睡眠呼吸暫停和癡呆時，褪黑激素則是合理的選擇。部分學者認為二者聯合用藥也可取得一定療效。

6.3 其它藥物 膽堿脂酶抑制劑(如多奈哌齊和利凡斯的明等)和多巴胺類藥物治療RBD的療效目前仍存在爭議，盡管少數報道表明膽堿能藥物已經取得成效，但也有無治療效果的報道［17］。最近的研究顯示多巴胺受體激動劑，如普拉克索(pramipexole)可有效地降低RBD肌電活動的發作頻率和強度，同時減少REM睡眠的單純性異常行為［18］。

7 小結與展望

RBD可以是原發性的睡眠障礙，更多與中樞神經系統病變同時存在。上文提到的研究結果更進一步鞏固了RBD可能是神經退化性疾病進展的病理學階段的假說。值得注意的是RBD是否為所有神經退化性疾病進展的早期生物學標記目前仍存在爭論，長期跟蹤學習和研究RBD與神經系統疾病的發病機制對指導臨床實踐意義重大。該綜述希望能夠幫助理解RBD相關知識以及與神經退化性疾病的關系，鼓勵臨床工作者深入研究睡眠與神經退變性疾病的潛在聯系，尤其是RBD，為突觸核蛋白病提供預防和治療的新方法。

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☆國家自然基金面上項目(編號:30870891/C090302)

* 廣東醫學院，廣東省農墾中心醫院神經外科(湛江 524023)

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△ 四川大學，華西醫院睡眠醫學中心

R749.1+5 (

2010－07－09)

A (責任編輯:曹莉萍)

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