帕金森病非運動癥狀研究進展

陳中美綜述 彭國光審校

帕金森病非運動癥狀研究進展

陳中美*綜述 彭國光*審校

帕金森病 非還動癥狀 自主神經功能異常 神經精神異常 感覺異常

帕金森病(Parkinson’s disease，PD)是以震顫、肌強直、運動遲緩和姿勢不穩等運動癥狀(motor symptoms)為主要臨床表現的神經系統慢性變性疾病。隨著對該病認識的提高，以及臨床研究的進展，人們發現PD除了典型運動癥狀之外，還伴有一些非運動癥狀(non-motor-symptoms，NMS);并將帕金森病非運動癥狀主要分為3類:自主神經系統功能異常，神經精神異常，感覺異常。非運動癥狀在疾病晚期給患者帶來更為嚴重的影響，加重運動障礙，降低生活質量，縮短生存壽命。因此，加強對PD非運動癥狀的臨床認識以及適當干預，對PD患者的治療和改善患者的遠期生活質量有重要意義。本文就PD非運動癥狀的發生率，臨床表現，以及基本處理的研究進展做一綜述。

1 PD非運動癥狀發生率

1817年帕金森本人就報道了PD患者的自主神經功能障礙。隨后，一系列PD非運動癥狀為人們所描述。近20余年來PD非運動癥狀已逐漸為人們所熟知，但是對PD非運動癥狀的總發生率很少有確切報道。隨著大量臨床研究工作的開展，對PD非運動癥狀不同表現的發生率做了大量研究，從而提高了臨床醫師對非運動癥狀的進一步認識和重視。

PD非運動癥狀發生率的報道不盡一致，可能與研究人群的地理位置、種族、數量等因素有一定關系。Cheon等［1］對67名處于關期的PD患者進行研究，發現自主神經系統癥狀發生率為58.3%，認知/精神癥狀發生率37.8%，感覺癥狀發生率37.8%。Raudino［2］對47例處于關期的PD門診患者進行半結構式問卷調查，發現9例患者無運動波動，16例有運動波動，22例則既有運動癥狀也有非運動癥狀。非運動癥狀中，自主神經系統癥狀最常見，發生率為62.9%，認知癥狀發生率20.3%，感覺癥狀發生率16.6%。此外，Witjas等［3］對50例伴有運動并發癥的PD患者進行了結構式問卷調查研究。該問卷包括與非運動癥狀有關的54個問題，其中26個與自主神經功能有關，21個與神經精神癥狀有關，7個與感覺癥狀有關。研究發現:①自主神經功能障礙:出汗發生率64%，面部潮紅44%，口干44%，呼吸困難、吞咽困難和便秘均為40%，流涎36%，尿急35%，腹脹30%。自主神經功能障礙與其所導致的殘疾有高度的相關性。部分癥狀與殘疾的分級有關，心悸、呼吸困難、腹痛與殘疾水平尤為密切;② 神經精神癥狀:將精神性波動分為心理波動和認知波動。常見的幾種心理波動發生率分別為:焦慮66%、疲勞56%，易怒52%，和幻覺49%。最常描述的認知波動是思維遲緩，發生率為58%。精神波動所致殘疾水平與波動性焦慮，悲傷表現有很大關系。認知和精神波動的數量與其所導致的殘疾水平有明顯的相關性;③感覺癥狀:患者描述最常見感覺癥狀發生率分別為:靜坐不能54%，緊縮感42%，刺痛感38%。

在PD進展的各個階段，非運動癥狀占了相當大的比例，尤其是疾病晚期比早期更多見。一項多中心、觀察性、國際間的橫斷面研究，用非運動癥狀問卷(NMS questionnaire，NMSQuest)評估了545例PD患者非運動癥狀的發生率。按帕金森病Hoehn-Yahr(HY)分級標準將545例患者分為輕度(57.7%，HY分級1～2.5級)、中度 (33.5%，HY分級3級)、重度 (8.8%，HY 4～5級)三個層次，非運動癥狀問卷總分分別為(8.8±4.9)，(12.0±5.2)和(13±5.5)分［4］。由此可見，隨著疾病嚴重程度的增加，非運動癥狀問卷總分增加，非運動癥狀的發生率有增加的趨勢。幾乎所有PD患者至少存在一種形式的非運動癥狀，這些非運動癥狀大都與“關”期有關。甚至有28%患者認為非運動癥狀導致的殘疾比運動癥狀更明顯。

2 PD非運動癥狀的臨床表現

在PD發生發展的各個階段，將運動癥狀以外的其他癥狀稱為非運動癥狀。非運動癥狀主要分為以下3類:自主神經功能異常;神經精神異常;感覺異常［5］。他們包括胃腸道癥狀，泌尿道癥狀，性行為異常，心血管失調癥狀，體溫調節障礙，抑郁，焦慮，幻覺，輕躁狂，呻吟，沖動控制障礙(impulse control disorders，ICDs)，刻板行為(punding)，多巴胺失調綜合征(dopamine dysregulation syndrome，DDS)，認知障礙，疼痛，不寧腿綜合癥，嗅覺障礙，靜坐不能，內部器官震顫，麻木，呼吸困難，失眠等癥狀［1－5］。

2.1 自主神經功能異常 自主神經系統包括中樞和外周自主神經系統。在PD發病之前，自主神經系統就可受累。自主神經系統功能異常主要包括胃腸功能障礙、心血管調節障礙、泌尿生殖系統功能障礙、體溫調節障礙等［6］。

2.1.1 胃腸功能障礙 上消化道癥狀主要有吞咽困難、流涎、胃排空延遲等不適，下消化道癥狀以便秘為主［6］。吞咽困難多由唇、咽、食管括約肌運動功能減退所致。吞咽減少會導致流涎。胃排空減慢可出現早飽、厭食、腹脹、惡心嘔吐等不適。便秘是PD自主神經功能異常中最常見的癥狀之一，70%～80%的PD患者有便秘。嚴重的便秘，可發生在病程的各個階段，甚至可以在運動癥狀出現之前，并對治療產生抵抗［7］。便秘與排便次數較少、推遲排便時間、腸道自主神經調節障礙等因素有關。

2.1.2 心血管調節障礙 心血管調節障礙主要表現為心輸出量減少、心率不齊、體位性低血壓。體位性低血壓是指患者在仰臥位15min后保持站立位5min的姿勢變化過程中，收縮壓下降≥20 mm Hg，舒張壓下降≥10 mm Hg。體位性低血壓是心血管自動調節異常中最常見的癥狀，約50%的患者經歷過此癥狀，尤其是在疾病的晚期［8］。突然站立位時出現乏力、眩暈、頭痛頭暈、惡心嘔吐甚至暈厥等癥狀，是導致患者跌倒和傷殘的主要因素之一［6－8］。體位性低血壓主要由交感神經受損后的壓力反射障礙引起，其次為迷走神經功能障礙所致，交感神經增加心輸出量，而迷走神經減少心輸出量。此外，高齡、左旋多巴和激動劑治療藥物，以及潛在降壓藥、酒精、活動、食物等因素也可誘發或加重體位性低血壓。一項研究中發現，服用左旋多巴的患者55%會發生體位性低血壓，服用多巴胺激動劑的患者則只有28.5%發生。但在未服用藥物的PD患者中，也有發生體位性低血壓的報道。表明這種血壓波動可能由PD本身所致的心血管調節功能障礙所致，也可能是抗PD藥物的影響，或這兩者共同引起［9］。

2.1.3 泌尿生殖系統功能障礙 超過50%PD患者有膀胱功能障礙，包括膀胱的儲存和排泄功能障礙，儲存功能障礙更為常見［6］。儲存功能障礙與逼尿肌的高反應性有關，表現為尿頻、尿急、尿失禁。正常情況下，膀胱排空由自主神經控制，在PD中，逼尿肌收縮障礙導致排尿異常。排泄障礙與迷走神經控制的逼尿肌功能受損有關，表現為排尿開始困難、尿線無力、尿滴瀝等。性功能障礙可表現為性欲亢進，性欲減退，勃起障礙等。性欲亢進可能為多巴胺能藥物的副反應;性欲減退可由PD本身引起、交感神經功能失調引起，也可與年齡有關;勃起障礙可能是PD進展的表現之一。

2.1.4 體溫調節障礙 主要表現為汗液分泌過多，面部及軀干明顯，“關”期更容易出現，可能與皮膚交感神經功能減退或消失有關。有研究認為過多出汗有兩種類型，一種類型涉及中樞神經系統的節后纖維，另一種涉及中樞神經系統的節前纖維。前者見于嚴重病例，后者見于輕中度病例［7］。此外，體溫調節障礙也可表現為下肢皮膚干燥，疾病的中晚期更加明顯。

2.2 神經精神異常

2.2.1 情感障礙 情感障礙主要有焦慮、抑郁、淡漠、疲勞等癥狀［5］。焦慮是PD的常見癥狀，也可是該病出現臨床癥狀前的一個危險因素，通常表現為驚恐發作、廣泛性焦慮障礙、社交恐懼癥，甚至有瀕死感［10］。抑郁是PD神經精神異常中最常見的癥狀。患者發病年齡越早抑郁發病率也越高。PD伴發的抑郁主要表現為輕中度抑郁和惡劣心境，易怒，缺乏負罪感和失敗感，自殺想法常見但實際自殺率較低［10］。抑郁是促進PD進展的一個危險因素，是導致患者生活質量下降的主導因子之一。并可以先于運動癥狀出現許多年。

2.2.2 精神癥狀 PD的精神癥狀主要表現ICDs、DDS、視幻覺、躁狂、妄想、煩躁等癥狀［5，11－12］。ICDs是指表現為重復的、過多的、難以控制的，并且在一定程度上干擾生命主要部位功能的令患者感到快樂的、舒適的行為。常見的ICDs行為包括病理性賭博、性欲亢進、強迫飲食、強迫購物、刻板行為、強迫性使用藥物等［12］。在PD患者中，病理性賭博發生率為3%～8%，性欲亢進2.5%～7.2%，強迫購物0.4%～1.5%。刻板行為以難以控制的癖好為特征:對普通事物出現不恰當的和過分的著迷，并伴有重復的、無目的的、刻板的行為［12］。表現為無休止地使用計算機或因特網、寫作、分類信息、繪畫、唱歌、彈奏樂器、洗滌、澆花、收集、修理或收集普通的東西、玩牌、釣魚等。DDS是一種神經精神異常癥狀，與藥物濫用和沖動控制系統功能失調有關。表現為強迫使用遠遠超出控制運動障礙所需劑量的多巴胺能藥物，即使導致運動障礙也是如此。這些患者的臨床特征符合成癮標準:強迫服用超過臨床使用劑量的藥物，出現類似服用可卡因后的中毒癥狀，輕躁狂與情緒沖動，即使藥物導致社交困難和身體損害也堅持服用，藥物減量后出現煩躁、焦慮等戒斷癥狀，囤積藥物或從不同的醫生那里獲得藥物處方等［13］。男性、發病年齡早、長期飲酒史、非法使用藥物史、心境障礙、社會隔離等因素是DDS的危險因素。

2.2.3 認知障礙與癡呆 認知障礙開始用于描述正常人發展到老年癡呆的一個過渡狀態，在PD患者中作為神經精神異常的一個涵蓋性術語。輕度認知障礙可表現為思維緩慢、構詞困難等。新診斷的PD患者發生輕度認知障礙的風險是正常老年人的2倍。在診斷PD后2～3年，20%到57%的患者出現輕度認知障礙，輕度認知障礙是帕金森癡呆(PD dementia，PDD)的潛在征兆，應尤為重視［14］。帕金森癡呆(PD dementia，PDD)以皮質下功能障礙為主，又稱執行功能障礙綜合征，表現為記憶障礙、思維遲緩、視空間障礙、定向障礙及執行功能障礙、焦慮、抑郁、嗜睡等［14］。患者在穿衣、進食、購物方面有困難，表情淡漠、抑郁，與家庭生活遠離。他們做決定時需要很長時間，并在組織上有困難，不能完成他們的目標。PD患者發生PPD的風險比正常人大3～5倍。有報道認為PD的認知障礙與疾病的亞型有關，顯性震顫亞型患者發展到姿勢不穩－步態困難亞型時才出現癡呆，持續顯性震顫亞型PD患者不會發生癡呆。發病年齡晚、癡呆家族史、嚴重的錐體外系癥狀、受教育水平低、服用左旋多巴后出現精神癥狀等是PDD的危險因素。

2.3 感覺異常

2.3.1 疼痛 PD患者經常抱怨，因肌張力障礙和非肌張力障礙的影響累及機體器官的痛苦感覺。Defazio等［15］對402例PD患者和317名年齡相仿的健康人進行病例對照研究。結果發現，PD患者疼痛的整體發病率明顯高于對照組，主要是因為健康對照組缺乏肌張力障礙性疼痛。相反，在PD患者中非肌張力障礙性疼痛與對照組則基本相似。不過，在PD癥狀發生后的開始階段，PD患者的疼痛和非肌張力障礙性疼痛之間有很大的相關性。PD與抽筋和中樞神經性疼痛關系密切，更易發生抽筋和中樞神經性疼痛，而與關節痛和周圍神經痛則相對不緊密。在伴有疼痛的PD患者中，約25%認為疼痛開始于抗帕金森病治療之前。在上述病例對照研究期間，更多的PD患者較對照組經歷了至少3個月時間的疼痛。PD患者更容易發生與肌張力障礙有關的疼痛。帕金森病患者發生肌張力障礙性疼痛的平均年齡在64歲。肌張力障礙性疼痛位于頸部或肩部(2.2%)，前臂(1.0%)和腿腳部(15.5%)。

2.3.2 不寧腿綜合癥 不寧腿綜合癥是指休息時尤其是夜間睡眠時出現的肢體難以忍受的不適感，須捶打或活動肢體方可緩解。其特點為靜止時癥狀加重，活動后可短暫緩解，黃昏或夜間加重。不同種族間，不寧腿綜合癥發生率在0.8%～15%，女性更常見，40%～90%的患者有家族史［16］。盡管不寧腿綜合癥的確切病因未明，近年的臨床和功能影像學研究表示，與中樞多巴胺系統功能障礙有關，且多巴胺能藥物廣泛用于該癥狀的治療。有研究發現，不寧腿綜合癥患者在用多巴胺能藥物治療時，治療組的沖動控制障礙發生率高于對照組。問卷調查顯示:治療組中強迫購物發生率10%，病態賭博7%，強迫飲食23%，性欲亢進8%，刻板行為10%［12］。

2.3.3 嗅覺障礙 嗅覺功能障礙影響到約90%PD患者。越來越多的報道表明嗅覺障礙是PD的一個臨床前期癥狀。一些前瞻性研究也發現，在有嗅覺減退或嗅覺障礙的人群中，更易發生PD［10］。

2.4 PD非運動癥狀的基本處理 PD非運動癥狀表現形式多種多樣，并且大多數癥狀機制不清，給臨床治療帶來了很大困難。臨床經驗表明，除與運動波動有關的癥狀以外，大多數非運動癥狀多巴胺能藥物療效較差，如便秘、認知障礙、自主神經功能障礙、嗅覺障礙等。有時，多巴胺能藥物甚至會促進或加重一些非運動癥狀，如DDS，體位性低血壓等［10］。

針對復雜的PD非運動癥狀，早發現、早診斷、多途徑、多方案、個體化的治療是極其重要的。便秘的治療通常包括飲食的改變，運動及藥物治療。體位性低血壓者應預防跌倒或傷殘，藥物相關的體位性低血壓藥物應從小劑量開始，嚴重時應停用。PD神經精神異常需要臨床醫師、家庭成員、全科醫師、心理醫師和藥劑師之間的密切合作。從而對患者實施社會支持、行為治療、心理治療、藥物治療等多途徑的綜合治療方案。優化神經精神障礙患者的整體管理。嚴重精神障礙者，應減少抗PD藥物劑量，改變治療方案和/或加用抗精神病藥物。如依次停用下列藥物:抗膽堿能藥物、金剛烷胺。隨著患者認知損害加重，需停用司來吉蘭、多巴胺激動劑和COMT抑制劑。如仍不能奏效，采用抗精神病藥物治療，常用藥物有氯氮平。此外，選擇性5－羥色胺重吸收抑制劑類抗抑郁效果較佳。

總之，PD除運動癥狀外，非運動癥狀越來越常見，尤其是在疾病晚期，嚴重者甚至可以導致殘疾。帕金森病非運動癥狀表現形式多種多樣，主要分為自主神經功能障礙、神經精神異常、感覺異常等。非運動癥狀嚴重地影響著患者的生存質量，給家人和社會帶來沉重的負擔。臨床工作中，及時準確地認識PD的非運動癥狀，會給患者制定合理的治療方案和改善預后有重要指導意義。

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* 重慶醫科大學附屬第一醫院神經內科(重慶 400016)

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R742.5 (

2010－10－09)

A (責任編輯:李 立)

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