支氣管肺類癌的診斷及治療

韋森 李昕 陳軍 周清華

支氣管肺類癌是相對少見的惡性腫瘤，起源于支氣管粘膜Kulcitsky細胞，年發病率只有百萬分之2.3-2.8[1]。此類神經內分泌腫瘤總體預后尚可[2,3]，其發生占所有類癌的1/4，構成原發性肺惡性腫瘤的2%-5%[4]。本綜述回顧分析既往具有代表性的相關文獻，總結支氣管肺類癌的診斷及治療，重點關注外科治療方法和療效。

1 支氣管肺類癌概述

1.1 病理分型 肺神經內分泌腫瘤的組織學分類，依據對其生物學特性認識的程度不斷地修正，最新的2004版世界衛生組織肺腫瘤分類法包括：典型類癌（typical carcinoid，TC；＜2個有絲分裂/高倍視野）、不典型類癌（atypical carcinoid，AC；2個-10個有絲分裂/高倍視野，壞死和結構破壞）、大細胞神經內分泌癌（large cell neuroendocrine carcinoma, LCNEC）和小細胞癌（small cell lung carcinoma, SCLC）[5]。原發性支氣管肺類癌占可切除肺癌的0.4%-3%[6]，生物學特性雖不活躍，但仍具有侵襲和轉移能力，常見胸外轉移部位為肝、骨、腦和腎上腺。支氣管肺類癌與LCNEC、SCLC均具有神經內分泌顆粒，但細胞生物學研究提示它們之間并無聯系[8,9]。

腫瘤TNM分期法是否同樣適用于支氣管肺類癌尚存爭議，還未明確此類腫瘤TNM狀態與患者長期生存之間的關系[10]。但是，一些新的數據[11]，包括IASLC（International Association for the Study of Lung Cancer）的回顧性分析，均表明對于肺神經內分泌腫瘤，TNM分期法同樣有適用價值。

1.2 流行病學及臨床表現 支氣管肺類癌臨床較為少見，在歐洲，一項大規模流行病學調查[12]顯示年發病率約僅為十萬分之0.2，而我國尚無明確發病率統計結果。支氣管肺類癌患者年齡分布較廣（4歲-86歲），TC人群大都50歲左右，男女比例均等[9]。AC更易發生于老年患者，但在＜30歲的患者中，AC不足10%[13]。有文獻[14]報道，多發神經內分泌腫瘤綜合癥I型患者中約5%罹患支氣管肺類癌。目前無證據表明吸煙與該病的發生直接相關。

大多數患者具有臨床癥狀，在獲得明確診斷之前癥狀往往可持續多年。所出現的癥狀與病變的大小和位置密切相關：較小的周圍型病變通常無任何癥狀，只是在體檢或胸部X線檢查時偶爾發現；中央型病變引起的臨床癥狀與其導致的支氣管官腔狹窄程度和富血供的生物學特性有關，常見癥狀包括：咳嗽、咯血和同一肺段或肺葉的反復肺感染。長期支氣管阻塞可以造成局部支氣管擴張，其遠端部分/全部肺組織毀損。此外，難治性哮喘、胸痛和胸膜腔積液也有報道。Modlin等[15]總結的病例中，40%的患者影像學檢查結果表現為肺不張，25%為中心型團塊，約30%為周圍型團塊，其余5%的患者胸部X線檢查正常。

支氣管肺類癌細胞可以產生一些氨基肽或類激素樣的物質分泌入循環系統導致系列副腫瘤綜合征。其中類癌綜合癥較為罕見，僅0.7%左右（17/2,496）[16,17]，和腫瘤組織釋放血管活性物質尤其是5-羥色胺有關，臨床多特征性表現為急性腹瀉、膚色潮紅、心悸、哮喘樣癥狀和頭痛。約80%的類癌肝轉移患者有類癌綜合癥表現，且類癌綜合癥在AC中更為常見，與其易發生轉移的生物學特性一致[8]。一項研究[18]指出126例支氣管肺類癌中約25%的患者5-HIAA水平升高，一篇綜述[19]同樣指出5-HIAA水平升高約見于47%的類癌患者，但其它研究未見類似結論。所以這些不典型的癥狀和不確切的實驗室檢查結果的臨床地位尚不明確，不能作為診斷支氣管肺類癌的直接依據。

1.3 影像學特點 大多數支氣管肺類癌患者胸部X線檢查均有異常發現，但約10%漏診。由于富血供特點，要區分中心型腫瘤、肺門或縱隔淋巴結、臨近血管以及和不張的肺組織，胸部增強CT是基本的檢查。周圍型腫瘤往往表現為生長緩慢的均質、邊界清楚的類圓形高密度影，約占支氣管肺類癌的20%[20]。淋巴結增大的CT診斷假陽性率為20%-40%，假陰性率要低一些[21]。

核磁檢查可作為術前評估的手段，以區分周圍型病變和增強CT檢查中顯影的周圍肺血管，并評估中心型病變侵犯縱隔血管與否。

因腫瘤組織對18-氟脫氧核糖的吸收代謝率較低，PET-CT診斷支氣管肺類癌的靈敏度各家報道高低不一（14%-100%）[22,23]，所以臨床幫助不大。PET-CT一般不作為類癌縱隔侵犯和/或遠隔部位轉移評價的常規手段，因為其陽性及陰性結果的臨床可靠性尚不明確。臨床懷疑縱隔或者遠處轉移者應當通過活檢證實。一種新的PET-CT檢查介質，碳11標記的5-羥色胺血清素前體似乎能提高檢查靈敏度（95%），能夠分辨直徑6 mm-30 mm的原發或轉移性神經內分泌病變[24]。奧曲肽成像檢查相對較為昂貴，故也不作為支氣管肺類癌的常規檢查。約1/3類癌生長抑素受體陰性，其奧曲肽影像檢查結果不易和炎癥區分，而且，幾乎所有非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）、SCLC、肺炎、肉瘤樣病變、肉芽腫或者淋巴瘤患者奧曲肽成像檢查結果均為陽性[25]。一項研究[25]指出奧曲肽成像檢查探測肝和骨轉移的敏感性為65%-70%，但此結論僅可用于多發轉移的病例。因此，與增強胸腹CT、骨掃描相比，奧曲肽成像檢查不具備優勢。

1.4 支氣管鏡檢查特點 支氣管鏡檢查使得術前獲得準確組織病理診斷成為可能，因75%的支氣管肺類癌起源于三級支氣管開口。中央型類癌支氣管鏡檢查通常表現為光滑的赤褐色或黃色新生物，其上被覆完整粘膜，而原發NSCLC或SCLC通常表現為不規則且易碎的新生物。所以氣管鏡下刷片或灌洗行細胞學檢查價值不大，真正有意義的是深部活檢。由于類癌腫瘤組織富血供特點，既往有鏡下活檢后出血需轉行開胸止血的報道，但發生率非常低。總之，類癌的支氣管鏡檢查是安全的[26,27]，一組大宗病例分析[28]中，出血發生率為1.4% ，且絕大部分能夠自止，沒有死亡病例。需要手術干預的大出血僅有4例，所占比例不足0.3%，而且此4例均發生于同一治療中心，推測和該中心的治療策略有關。

1.5 病理檢查特點 因肺類癌固有生物學特性和嚴格的病理分型標準，即便取得足夠活檢標本，類癌的診斷準確率也僅有70%-80%，10%的類癌被誤診為SCLC或鱗狀細胞癌[29]。切片的厚度和固定方法影響有絲分裂的計數，同樣壞死也不易和濃縮凝固的細胞準確的區分，大多數研究認為得到精確的類癌診斷及分型非常困難。經胸肺穿刺診斷周圍型類癌的準確性約為40%[30]，但是能夠區分出的類癌亞型比例僅為10%-20%或更低[30]。術中冰凍切片檢查診斷類癌的準確率為50%，其中25%被診斷為SCLC或NSCLC，余下的被診斷為各種良性或惡性腫瘤[21]。因此，當治療策略被確定前，依臨床特征作出的支氣管肺類癌推斷仍然重要，活檢結果必須被慎重考慮。

2 診斷及評估

幾乎所有的支氣管肺類癌均為原發腫瘤，占所有類癌的25%。組織學上與類癌相近的、直徑＜5 mm的小結節被稱作微小瘤，發生于7%-10%的類癌患者，尤其是婦女和老年患者，這些不應被當作轉移，而且不能因此改變評估治療方案[31]。對于大多數中心型支氣管肺類癌，只有粘液表皮樣癌與其有相似的臨床特征，而粘液表皮樣癌與支氣管肺類癌的臨床評估和治療相近[32]。周圍型支氣管肺類癌的臨床診斷很困難，其特點為圓形、邊界清楚、生長緩慢以及低18-氟脫氧葡萄糖代謝水平。周圍型類癌結節合并異位庫興氏綜合征是具有特異性的[33]，雖然罕見，但此特點可以和其它周圍型病變相區別。

懷疑支氣管肺類癌的患者應當給予臨床評估和增強CT檢查，如無明確轉移癥狀，PET-CT、顱腦核磁和骨掃描不必列為常規。全腹掃描和血檢檢測5-HIAA水平只在特殊情況下使用[34]。TC或AC的可能性可通過臨床特征加以評估。較年輕類癌患者中約超過90%是TC，而在＞50歲的類癌人群中，約20%-25%是AC。85%的中心型和50%-80%的周圍型腫瘤是TC。診斷時約90%的TC和60%的AC均為pN0。15%的pN0和50%的pN1,2為AC，性別差異無助于類癌亞型的診斷[4]。

2.1 中心型支氣管肺類癌 年齡＜30歲的患者，約95%的中心型cN0支氣管肺類癌為TC。現有的文獻資料不推薦對此類病例行進一步的影像學檢查或有創的縱隔鏡檢查分期。診斷性活檢也不可能改變治療策略，因此，外科治療是首選。中心型且有淋巴結腫大的支氣管肺類癌中約50%病例被證實是AC。因AC具有較高的遠處轉移幾率，進一步影像學檢查可以盡可能發現隱蔽的轉移性病灶。cN1和cN2的病例應當進行縱隔鏡檢查，或者進行電視輔助縱隔鏡淋巴結活檢，進而更準確地區分組織亞型。但也有文獻認為cN1應首選縱隔鏡檢查，而cN2應首選遠隔部位影像學掃描，排除遠處轉移。年齡＜30歲的cN1患者，因病理亞型為TC可能性較大，可按cN0診治。

2.2 周圍型支氣管肺類癌 約25%的cN0周圍型支氣管肺類癌是AC。細針穿刺活檢或術中楔形切除冰凍病理檢查，尤其是區分AC和TC時準確率不高。進一步的術前影像學檢查或有創分期是不必要的，因為此類病例不超過10%病例會累及縱隔，只有不到5%的患者發生遠處轉移。手術治療是首選。

大多數縱隔淋巴結腫大的周圍型支氣管肺類癌是AC。有創縱隔分期推薦用于cN1和cN2腫瘤。建議對于cN2病例，首先進行影像學遠處轉移評估，估計會有25%-30%的無癥狀遠處轉移病灶被發現。對于無癥狀的周圍型cN1腫瘤，首先應行縱隔鏡檢查，若無縱隔淋巴結侵犯，外科治療是首選，只有N2淋巴結累及時，才行遠隔轉移部位的影像學評估。

3 外科治療策略及療效

類癌的治療首選外科手術切除[35,36]，對于TC，外科治療是真正有可能治愈的手段。外科治療的目的是徹底切除腫瘤組織，并盡最大可能保留正常的肺組織，確保術后生活質量。對于中心型支氣管肺類癌，選擇支氣管成形袖式切除是最佳選擇。術中應行切緣冰凍病理檢查以確定腫瘤切除徹底。雖然文獻報道切緣陽性的病例仍可能獲得長期生存，但術中病理證實的切緣陽性病例還是應當進行充分的手術切除，比如聯合肺葉切除或全肺切除。TC術后可有較長的生存（5年和10年生存率均在90%及以上），只有3%-5%的病例術后復發[37]。AC的生存明顯較差（5年及10年生存率分別為70%和50%），其中術后25%會復發，而且大多病例死于復發[9]。無論TC與AC，幾乎所有的復發轉移均累及遠隔部位。淋巴結轉移明顯影響支氣管肺類癌生存[29]。Mineo等[38]報道了一組數據，表明無論AC還是TC，均有較高的淋巴結微轉移率，而區域淋巴結轉移和術后局部復發密切相關。pN0與pN1,2的TC患者的5年、10年生存率分別為90%和75%，而N1與N2之間差別很小。可切除TC的準確預后因素還未確定，一些學者認為TC直徑與預后相關，但大多學者認為在T分期與預后的相關性方面，TC不如AC密切。事實上，對TC而言，不完全的切除是明確影響長期生存的預后因素。pN0的AC患者的5年、10年生存率為85%和70%，pN1,2的AC患者的5年、10年生存率約為60%和50%[39]。Wurtz等[40]報道根治性切除加系統縱隔淋巴結清掃對支氣管肺類癌，尤其是TC，發現了更多的非預期淋巴結轉移，所以推薦無論TC還是AC，術中均應行淋巴結清掃而非采樣。

外科切除支氣管肺類癌，文獻中各治療中心對氣管成形和局限性切除技術的應用各不相同。例如：袖式成形肺葉切除的比率在2%-14%之間，而全肺切除率在5%-27%之間[28,37,41]。

3.1 中心型cN0支氣管肺類癌 大多中心型cN0類癌為TC。生存數據表明局限性切除治療支氣管肺類癌和擴大根治性切除的療效是接近的，至少TC如此。支氣管成形袖式切除術后獲得良好的生活質量并長期生存已成共識。一項203例TC手術治療結果的多因素分析研究[37]表明局限性切除的5年、10年、15年生存和肺葉及全肺切除療效是接近的。幾乎所有報道均證實局限性切除的中心型cN0支氣管肺類癌復發率很低，但究竟切緣距腫瘤多遠為安全距離尚未確定。有研究報道切緣距腫瘤≥5 mm時無局部復發，但是大多學者推薦術中冰凍病理檢查確定切除范圍。少數術后病理證實鏡下切緣陽性的病例其無復發期為1年-10年[42]。

對于中心型cN0支氣管肺類癌，系統縱隔淋巴結清掃地位尚不明確，推薦縱隔淋巴結采樣來進行病理分期。cN0的TC不推薦進行縱隔淋巴結清掃，除非發現淋巴結被累及。對于cN0中心型AC，可行縱隔淋巴結清掃。一項研究[35]報道中心型cN0支氣管肺類癌系統縱隔淋巴結清掃術后復發率較未清掃者低。

3.2 中心型cN1或cN2支氣管肺類癌 中心型cN1（縱隔鏡證實無N2,3淋巴結累及）應當行手術切除以及縱隔淋巴結清掃。手術切除pN2的TC患者的術后生存很理想，對于pN2的AC患者的手術切除同樣很重要，pN2支氣管肺類癌縱隔淋巴結清掃是有益的。大宗病例分析結果[9]推薦pN1,2的AC均應行縱隔淋巴結清掃。累及N2,3病例（需縱隔鏡確診）的治療策略應當依據其具體病理分型。縱隔鏡檢查取得的大塊組織標本可提供可靠的病理分型結果。TC且有pN2的病例應行手術切除并行縱隔淋巴結清掃術。TC術后好的生存預后決定于其生物學特性，該類病例一般不需術后輔助化療及放療[43]。

N2淋巴結受累的AC的最佳治療路徑尚不明確。一般而言，手術加縱隔淋巴結清掃的局部治療有益于生存，推測與其生物學特性有關。AC放療的地位還未確定，而化療的反應性與NSCLC相似。基于這些臨床觀察結果，一些治療中心采用術前新輔助化療的治療策略。如果未進行術前治療，pN1和pN2的AC患者均應給予輔助治療，盡管還沒有確切數據證明這樣有益于生存[44]。

3.3 周圍型cN0支氣管肺類癌 大約75%的cN0周圍型類癌是TC，但是此類病變理想的外科治療方式是有爭議的。Ferguson等[45]建議行肺段切除或楔形切除，因為局部復發幾率低，遠期生存好。因為針吸活檢和術中冰凍病理都不能準確分清亞型，所以治療時必須考慮到AC的可能性和因此帶來的高淋巴結累及幾率。因此建議周圍型cN0的病例行肺葉切除。對于較為年輕的患者，楔形切除可以接受，因為其TC的可能性較大。少數幾項研究報道了TC局部切除后的復發，其中一項研究[46]發現局部切除和肺葉切除患者的15年生存率相近，但肺葉切除者的20年生存率較局部切除好。

3.4 周圍型cN1或cN2支氣管肺類癌 多數周圍型cN1支氣管肺類癌是AC。中心型和周圍型cN1的類癌治療路徑是一樣的，首選手術切除加系統縱隔淋巴結清掃。對于AC，術后應給予輔助治療；而對于TC，手術切除加縱隔淋巴結清掃的治療效果令人滿意。

大多數周圍型cN2的病例為AC，縱隔鏡檢查可以確定其病理亞型。其治療路徑和cN2中心型類癌相近。AC根治性切除前推薦給予術前放療和化療。對于TC，切除加縱隔淋巴結清掃可以獲得長期生存[47]。

4 化療和放療在治療支氣管肺類癌中的地位和作用

支氣管肺類癌發病率低，不易行臨床前瞻性研究。生物學特性決定根治性切除的TC即便區域淋巴結轉移也不需要術后輔助治療。文獻[44]中支氣管肺類癌術后輔助化療方案和NSCLC類似，是以鉑類為基礎的聯合化療，但化療反應性差。支氣管肺類癌對放療抵抗，一些學者[48]推薦對淋巴結轉移的TC或AC行術后輔助放療，但未能證明對長期生存有益。

5 隨訪

支氣管肺類癌的生物特性決定其隨訪應至少20年，無論TC還是AC，術后前10年每年一次查體和胸片檢查，后10年可以給予每兩年一次檢查，胸部CT和支氣管鏡檢查不必列為常規，除非有中央性復發的可能性。TC大多數的復發發生于術后10年內，AC復發則多見于術后5年內，但是術后20年的復發也見報道[49]。

多數復發是遠處復發轉移，尚不清楚早期檢查發現能否改變預后。偶爾局部復發病灶的治療是可行有效的，但通常僅是姑息治療。姑息治療的生存一般是2年-3年，但是8年-10年也有報道[9,42]。

6 總結

支氣管肺類癌在全身類癌中占有一定比例，幾乎所有的支氣管肺類癌其生物學活性均較不活躍。對于中心型腫瘤，增強CT和氣管鏡檢查是需要的，對于其它肺部腫瘤來說是常規的進一步影像學檢查和激素水平檢測則不是必須的。內鏡檢查活檢是安全的，但其病理準確性還不盡如人意，尤其是TC。約90%的cN0類癌為TC，而cN1或cN2病例中有33%和66%可能為AC。AC中約25%表現為的周圍型cN0腫瘤，50%的cN1和75%的cN2支氣管肺類癌其準確病理為AC。幾乎所有＜30歲的病例為TC，而＞50歲的病例中約25%是AC[50]。

可能為TC的病例不需進一步的影像學檢查和有創檢查，應當首選手術切除。R0的局限性切除遠期療效，比如支氣管成形袖式切除對于TC是可以接受的。臨床懷疑為淋巴結受累的TC，應給予縱隔鏡檢查和大塊組織活檢，僅當病理懷疑有N2淋巴結受累時，可給予進一步的影像學檢查，排除遠處轉移。如果縱隔鏡檢查結果陰性，此類病例需行手術治療加縱隔淋巴結清掃，加行輔助治療[9]，但輔助治療的臨床地位尚未明確。高度懷疑的AC，影像學進一步探查遠處轉移病灶和縱隔鏡檢查是恰當的。N2淋巴結受累的AC需行多學科綜合治療。AC對化療的反應性與NSCLC類似，而術后輔助放療的意義仍有爭論。因其特殊的生物活性，無論TC還是AC，外科治療遠期效果好，均推薦給予術后20年的隨訪[51]。