益氣養陰法與抗肺癌血管生成探析

山廣志

(寧波市中醫院腫瘤科,浙江寧波 315100)

肺癌是目前發病率和死亡率增長最快的疾病,由于其生物學行為復雜,使得 70%～80%的患者就診時失去了手術機會[1],臨床上多采用綜合療法,但因耐受性、耐藥性及毒性反應等因素的存在,其療效已漸近平臺,手術、放療和化療等綜合治療效果仍不理想,因此,迫切需要探索新的方法以提高肺癌的治療水平。本文擬從養陰益氣法淺析其與抗肺癌血管生成的相關性。

1 預防相關性

抗血管生成療法通過抑制腫瘤組織內新生血管的生長,一方面達到提前預防的作用,使新生腫瘤細胞的數目減少,速度減緩;另一方面可以阻礙腫瘤細胞的血液及營養等供應,從而使存在的腫瘤細胞處于“休眠”狀態,進而使其“饑餓”死亡。抗肺癌血管生成對阻礙腫瘤持續生長、預防浸潤和轉移有積極的作用,同時體現了中醫學“未病先防,既病防變”思想。《素問·四氣調神大論》曰:“圣人不治已病,治未病,不治已亂,治未亂。”筆者在臨床中發現:氣虛、陰虛之人容易發生肺癌。在肺癌發病的早期,雖無陰虛或氣陰兩虛的癥候表現,但治療上應及早加入益氣養陰之品,預防肺癌向氣陰兩虛證演變,調整患者的機體抵抗力,從而達到阻斷肺癌癥候的演變,延長疾病發展進程的目的。中醫學認為,肺為嬌臟,位居華蓋,喜潤惡燥,肺體受病,氣陰分先傷,常見氣陰不足之候,故益氣養陰法是肺系疾病的基本大法,同時也是中醫藥臨床治療肺癌的基本大法,并且始終貫穿治療全程,是目前治療的重點[4]。

2 時間相關性

臨床研究顯示,大多腫瘤的臨床前時間需要 8～20年,具有空間和時間上的時序性和逐進性[5],揭示了腫瘤是一種慢性疾病。伴隨新生血管的生成,腫瘤的生成是一個動態的連續過程:一定狀態下,周圍血管通過芽生方式生成新血管并進入腫瘤組織;腫瘤細胞產生腫瘤血管生長因子能觸發腫瘤血管生成;腫瘤血管在細胞組成、組織結構及功能特點上與正常血管有明顯差異。腫瘤新生血管生成過程與腫瘤發展具有相似性,《靈樞·刺節真邪》云:“虛邪之入于深也深,寒與熱相搏,久留而內著……邪氣居其間而不反,發于筋溜。”《普濟方》曰:“夫虛勞癥瘕者,皆由久寒積滯。”邪氣入內,壅滯不去,阻于胸中。肺氣賁郁,宣降失常,氣機不暢,久而久之氣血津液代謝失調,破壞了機體內環境的穩定性,為腫瘤的發生提供了機會。隨著肺癌的發生、發展和惡化,體內的陰液被嚴重消耗,臨床多表現為氣陰兩虛型,癥見:咳嗽聲低,痰少不易咳,低熱或潮熱,舌紅苔少,脈虛大或虛數。

3 環境相關性

大于1～2 mm3(106個細胞)腫瘤的生長需要足夠的血供,直徑 100～200μm的腫瘤團才離開宿主血管,通過擴散得到它自己的營養和氧供。足夠血供對腫瘤的生長起著決定性的作用,缺氧是一個重要的誘發血管生成因素。血液黏度增高常導致循環中血流速度減慢,氧的運輸減少,造成循環性缺氧及腫瘤組織局部低氧,血液這種高黏滯狀態與中醫學的“瘀證”相通,《靈樞·百病始生》曰:“溫氣不行,凝血蘊裹而不散,津液澀滲,著而不去,而積皆成矣。”《溫病調辨》曰:“善治血者,不求之有形之血,而求之無形之氣。”《素問·平人氣象論》曰:“人一呼脈再動,一吸脈亦再動。”肺朝百脈,肺氣的推動和調節有助于血液正常運行和脈道的通利。《讀醫隨筆·卷三》曰:“夫血尤舟也,津液水也。”津液耗損導致血行瘀滯不暢,古有“津血同源”之說,津液有調節血液濃度的雙向作用,當血液濃度升高時,津液就滲入脈中稀釋血液,降低濃度。益氣養陰法有助于預防和改善血液的高黏度,從而糾正腫瘤微環境缺氧的狀態,影響腫瘤血管的生成。

4 免疫相關性

伴隨新生血管的形成,腫瘤及間質分泌的促血管生長因子抑制細胞因子分泌,抑制免疫細胞的增殖,尤其是抑制了樹突狀細胞的分化與成熟,使T細胞對凋亡敏感性增高,誘導T細胞凋亡,從而啟動宿主的免疫抑制,最終導致腫瘤微環境中免疫監視機制的失衡或無能,實現腫瘤免疫逃逸。因此,推斷免疫功能的低下與腫瘤細胞實現免疫逃逸成正相關。《醫宗必讀》曰:“積之成也,正氣不足,而后邪氣踞之。”《素問·五藏生成篇》曰:“諸氣者皆屬于肺。”《靈樞·五味》曰:“其大氣之搏而不行者,積于胸中,命曰氣海。”《素問·通評虛實論篇》曰:“氣虛者肺虛也。”肺癌是全身性疾病的一個局部表現,常因虛而致病。肺主一身之氣,體現于后天之氣中宗氣的生成,由肺吸入的自然界清氣與脾胃運化的谷氣結合生成;肺主呼吸之氣,肺吐濁納清的呼吸功能是人生命活動的根本條件。因此,肺癌患者升降失司,極易致全身之氣虛。《素問·陰陽應象大論》曰:“熱勝則腫,燥勝則干。”肺為清虛之臟,喜清潤惡燥,居五臟之華蓋,直接與自然之氣相通,易受燥邪與炎上的火邪侵襲,灼傷肺葉,肺津虧耗。腫瘤微環境中免疫抑制與肺癌氣陰兩虛有內在的聯系。

5 實驗研究

近年來,養陰益氣單藥有效成分或成方抑制腫瘤血管生成研究非常活躍,具有明顯的廣度和深度。單藥研究舉例[6]:某些中藥或有效成分如云芝多糖、香菇多糖、蟲草多糖以及柴胡、當歸、川白芍、桂枝等,均有良好的誘生腫瘤壞死因子、提高 TNF活性效應;黃芪、當歸、黨參、芍藥、豬苓多糖等皆可誘生TNF,腫瘤內的新生血管是TNF的攻擊目標。TNF在早期增高血管內皮細胞的凝血活性,而后造成內皮細胞損傷,進一步加重局部循環障礙。TNF還能抑制腫瘤誘導的毛細血管內皮遷移,阻礙腫瘤內血管生成。成方研究舉例[7]:養陰清肺口服液能使治療組血清血管內皮生長因子(VEGF)蛋白表達明顯減少,說明抑制VEGF可能是其作用機制之一。孫靜[8]觀察益氣養陰解毒方對非小細胞肺癌患者血清VEGF及免疫功能的影響,結果顯示:益氣養陰方對腫瘤誘導雞胚尿囊膜血管生成有明顯抑制作用,通過降低VEGF和細胞基質金屬蛋白酶的表達而達到抑制腫瘤血管生成。曹海青等[9]觀察了益氣養陰中藥對氣陰兩虛型中晚期非小細胞肺癌血清VEGF的影響,結果顯示:益氣養陰中藥聯合化療可抑制血清VEGF表達水平。VEGF是腫瘤誘導產生新生血管最主要的細胞因子,以旁分泌方式特異地作用于血管內皮細胞,促使血管內皮細胞分裂、增殖、遷移,誘導新生血管的生成。

6 討 論

腫瘤新生血管為腫瘤的生長提供營養并及時清除腫瘤代謝廢物,它是腫瘤生長、進展和轉移進程中必需的一個病理生理過程,對腫瘤的生長擴張至關重要,抑制血管生成成為控制腫瘤生長的一種重要的治療方法[2]。腫瘤血管生成是多環節、多因素共同參與調節的復雜過程,包括腫瘤組織釋放血管生成刺激因子、血管周圍細胞外基質重塑及基膜降解、內皮細胞增殖遷移。針對血管生成不同環節,通過作用不同靶點而抑制腫瘤血管生成的療法已在肺癌臨床應用中初顯成效。隨著循證中醫藥的不斷普及,以及現代醫學的不斷發展,中醫藥的治療價值不僅在生物反應調節劑中被認可,在腫瘤轉移、復發機制的調控、腫瘤微環境的調節以及晚期癥候的改善中也起到很大的作用,其中以益氣養陰法為主的肺癌中醫治療是非常值得提倡。2009年,國際中醫藥腫瘤大會提到:氣陰兩虛是肺癌最基本的病理特征。有實驗研究[3]表明:針對肺癌氣陰兩虛的基本病機特征,通過中醫益氣、養陰、解毒等綜合方法的運用,可能達到一定抑制腫瘤血管生成的作用。益氣養陰法抗肺癌血管生成的提出豐富了中醫藥抗腫瘤作用機制的研究廣度;結合其抗腫瘤作用在臨床運用中實用性強、全方位、多層次、多靶點的特點,又為中醫藥篩選抗腫瘤藥物及其作用機制的研究提供新思路,同時也初步從中醫角度討論養陰益氣法抗肺癌血管生成的理論基礎,開辟了新的中西醫結合的思維方式。

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[6]陳信義,徐力,張燕明,等.惡性腫瘤新生血管研究進展[J].癌癥進展雜志,2005,3(6):528-531.

[7]朱世杰,李佩文,賈立群,等.養陰清肺方治療肺癌的機制研究[J].北京中醫藥大學學報,2004,27(2):64-67.

[8]孫靜.益氣養陰方抗腫瘤誘導 CAM血管生成及分子機制的研究[J].中醫藥信息,2009,26(5):118-121.

[9]曹海青,李艷紅,施志明,等.益氣養陰方對非小細胞肺癌患者血管內皮生長因子的影響[J].中國中西醫結合雜志,2006,26(8):727.