多囊卵巢綜合征的病因及治療進展

黨裔潔

多囊卵巢綜合征(PCOS)是一種生殖功能障礙與糖代謝異常并存的內分泌紊亂復雜的癥候群［1］，是生育期婦女常見的內分泌紊亂疾病之一，發病率為5% ～10%［2］，是以持續無排卵及高雄激素、胰島素抵抗為主要臨床特征。常見臨床表現為月經稀發、閉經或月經不調、多毛、肥胖、不孕、痤瘡、黑棘皮癥、卵巢增大及多囊，以及一系列內分泌改變，其病因、發病機制尚未完全明確，現將PCOS的病因學研究與治療進展綜述如下。

1 病因

PCOS病因復雜且尚不完全清楚，常見原因可以歸納為以下幾點。

1.1 下丘腦神經內分泌功能障礙 PCOS患者LH值高，FSH值正常或偏低，故LH/FSH之比大于3，LH對合成的促黃體生成激素釋放激素(LH-RH)的反應增加，故認為下丘腦垂體功能失常是本征的啟始發病因素，從而導致卵巢合成甾體激素的異常，造成慢性無排卵。LH水平升高不僅脈沖幅度增大，而且頻率也增加，這可能是由于外周雄激素過多，被芳香化酶轉化成過多的雄激素持續干擾下丘腦-垂體的功能。

1.2 腎上腺皮質機能異常 腎上腺機能異?？梢杂绊懴虑鹉X垂體-卵巢軸的關系異常與網狀帶分泌異常。PCOS腺內17，20羥化酶活性過高，使甾體激素在生物合成途中從17羥孕酮至雌酮缺乏酶的阻斷，使部分患者腎上腺分泌的雄激素升高［3］，過多的雄激素持續干擾下丘腦-垂體的功能，卵巢內引起被膜纖維化增厚、卵巢粒層細胞生長停止而出現排卵障礙［4］。

1.3 遺傳學因素 有人認為PCOS是遺傳性疾病，是一種常染色體顯性遺傳，大多數患者具有正常的46，XX核型。染色體異常者表現為X染色體長臂缺失和X染色體數目及結構異常的嵌合體。高雄激素血癥和/或高胰島素血癥是PCOS家族成員同樣患病的遺傳學特征［5］。但迄今尚未發現特異的PCOS致病基因，因而PCOS更可能是多基因、多因素作用的結果。

1.4 高泌乳素 約20%～30%的PCOS患者伴高泌乳素血癥。有人認為PRL能刺激腎上腺皮質細胞分泌雄激素，因為腎上腺皮質細胞膜上有PRL受體。

1.5 胰島素抵抗(insulin resistance)與高胰島素血癥 目前認為胰島素抵抗與高胰島素血癥是PCOS常見的表現。PCOS婦女胰島素水平代償性升高能使卵巢雄激素合成增加，雄激素活性增高可明顯影響葡萄糖和胰島素內環境穩定。伴有高雄激素血癥的PCOS患者無論肥胖與否，即使月經周期正常，均伴有明顯的胰島素抵抗。

1.6 卵巢局部自分泌旁分泌調控機制異常 目前多數學者認為PCOS患者卵泡內存在某些物質，如表皮生長因子、轉化生長因子及抑制素等，抑制了顆粒細胞對FSH的敏感性，提高了自身FSH閾值，從而阻礙了優勢卵泡的選擇和進一步發育。即卵巢局部自分泌旁分泌調控機制異常，使優勢卵泡選擇受阻是PCOS的發病原因。

1.7 慢性炎癥 研究表明PCOS患者血清亞臨床炎癥標志物水平升高，如白介素-6、IL-18、急性C反應蛋、腫瘤壞死因-α等。慢性炎癥可能是胰島素抵抗的啟動因素，各種刺激均可引起IL-6、TNF-α和血管緊張素Ⅱ增加，作用于肝臟導致急性C反應蛋白水平升高，抑制胰島素受體酪氨酸激酶活性，加重胰島素抵抗，進而發生一系列的代謝性疾病、心血管疾病以及 PCOS［6-7］。

1.8 PCOS的環境因素 目前肥胖與PCOS的因果關系不明確。肥胖的病理改變可促進PCOS的進展，肥胖通過加劇胰島素抵抗、IGT及高脂血癥使得PCOS的臨床表現復雜化［8］。脂肪組織可產生瘦素、adiponectin等激素，不僅對下丘腦、垂體有作用，對卵巢也可能有直接影響。目前PCOS的保守治療主要強調通過可耐受的飲食調整及加強運動來減輕體重［9］。此外，改善生活方式，如吸煙、飲酒、社會心理壓力等，在PCOS的長期治療中也至關重要。

2 治療

PCOS的治療手段是改善胰島素抵抗、降低代償性高胰島素血癥。在藥物治療的同時應該鼓勵患者加強鍛煉，對于超體重患者需通過改變生活方式(飲食的調整)減肥［10］。

2.1 不孕癥治療

2.1.1 飲食管理 重點是降低碳水化合物/脂肪攝入比率，以遏制胰島素拒抗，減輕體重以平抑異常促性腺激素和雄激素分泌。

2.1.2 藥物促排卵 首選促排卵藥物為氯菧酚胺(CC)，使用簡單、安全、有效，作為抗雌激素可在下丘腦-垂體水平與內源性雌激素競爭受體，抑制雌激素負責反饋作用，引起Gn-RH-GnH釋放，增加促發排卵，并直接促進卵巢甾體激素生成。此外還有三苯氧胺、CC-h、.CC-地塞米松、hMG-地塞米松、hMG-hCC、.純化 FSH(pure FSH)-hCG、GnRHa-hMg-hCG:GnRHa等。

2.1.3 助孕技術 采用GnRHa-hMG促超卵泡生成，但助孕技術在PCOS治療中價值仍待深入研究。

2.2 多毛癥和高雄激素血癥的治療

2.2.1 卵巢性高雄激素血癥 選用口服避孕藥(OC)、Gn-RHa和Ketoconazole(競爭型α受體阻斷藥咪唑啉imidazole衍生物)。

2.2.2 腎上腺性高雄激素血癥 主要選用糖皮質激素和Ketoconazole治療。糖皮質激素負反饋抑制ACTH釋放，以抑制腎上腺雄素生成。

2.2.3 抗雄激素藥物 包括安體舒通、醋酸塞普隆和氟化酰胺。①安體舒通為醛固酮拮抗劑并具有多種抗雄激素活性，如抑制睪酮生成，增加睪酮向E1轉化，拮抗5a還原酶活性和雄素受體(1986)。②醋酸塞普隆為17羥孕酮衍生物，雄激素受體拮抗劑，抑制GnH釋放和卵巢雄素生成并增加睪酮MCR。大劑量(＞100 mg/d)起效快，小劑量(2～20 mg/d)起效慢。③氟化酰胺僅為雄素受體拮抗劑，而不影響血清雄激素濃度。劑量250 mg，2～3次/d應配伍OC，以免引起意外妊娠男胎女化。

2.2.4 多毛癥治療的藥物選擇 ①輕癥:OC;②中癥/重癥:安體舒通+OC;CPA+OC;氟化酰胺+OC。除藥物治療外，局部美容治療也是必要的。

2.3 胰島素抵抗與高胰島素血癥的治療 胰島素效能增強劑包括二甲雙胍及曲格列酮，分別是雙胍類及噻唑烷二酮類降糖藥。兩種胰島素效能增強劑治療PCOS患者有如下作用［11］:①降低空腹胰島素濃度及糖耐量后的胰島反應濃度;②性激素結合球蛋白血濃度升高0.4～2倍，游離睪酮下降;③垂體LH基礎濃度及促性腺激素釋放激素激動劑刺激后的反應濃度均下降;④卵巢17a羥孕酮基礎濃度及促性腺激素釋放激素激動劑刺激后反應濃度也下降;⑤約40%～50%患者恢復月經規則來潮，少數自發排卵并受孕;⑥對糖耐量低減及血脂異常也有逆轉作用。

2.4 手術治療 包括卵巢楔切術和腹腔鏡顯微手術治療。

2.4.1 卵巢楔切術(OWR) OWR治療PCOS的確切機轉尚不甚明了。應用新顯微外科技術和新粘連屏蔽法，可以有效地防止術后粘連。

2.4.2 腹腔鏡卵巢治療 是一種新技術。即應用腹腔鏡行卵巢多點啄活檢切除、卵巢電灼和激光卵巢多點汽化和激光楔切。其治療機制目前還不清楚，但術后所致的雄激素水平下降及改變促性腺激素和雌激素水平有關。研究中比較了腹腔鏡下手術促排卵與用促性腺激素促排卵，在統計學上沒有顯著差異。而且促性腺激素作為促排卵二線藥物，用于克羅米芬促排卵失敗患者，但是其價格高，而且增加了多胎妊娠的風險，使自然流產率增高及容易導致卵巢過度刺激綜合征。因此一般不主張用促性腺激素促排卵［12］。

盡管目前對于PCOS已有一定的研究，主要集中在遺傳和基因方面，并且已有重大進展［13］，治療PCOS也有多種方案可供選擇，但仍缺乏一種可供普及推廣的特效療法。而且由于PCOS患者存在長期的內分泌和代謝紊亂，產生多器官的損害，對其進行定期、終生的監測和保健是必要的。希望隨著PCOS病因進一步明確，能找到更好而全面的PCOS治療方法及可能的預防措施。

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