霧化吸入妥布霉素聯合靜脈使用抗生素治療多重耐藥菌肺炎的研究

劉易林 許浩 羅運山

霧化吸入妥布霉素聯合靜脈使用抗生素治療多重耐藥菌肺炎的研究

劉易林 許浩 羅運山

目的 研究霧化吸入妥布霉素聯合靜脈使用抗生素治療多重耐藥菌肺炎的作用與副作用。方法 10例多重耐藥革蘭式陰性桿菌所致肺炎病例進行研究。醫院獲得性肺炎和呼吸機相關性肺炎的診斷標準采用臨床肺部感染評分法。結果 10例患者的痰培養均為陽性，細菌有鮑曼不動桿菌3例，銅綠假單胞菌3例，肺炎克雷白2例，陰溝腸桿菌2例，均為多重耐藥菌。有8例臨床治愈，2例好轉，臨床有效率100%。臨床肺部感染評分5～13分，平均8.5分，經治療后臨床肺部感染評分改善，由治療前的平均8.5分變為4.5分。療程7～15 d，平均12.3 d。對照組5例，痰培養均為陽性，細菌有鮑曼不動桿菌2例，銅綠假單胞菌2例，肺炎克雷白1例，臨床肺部感染評分8～10分，平均8.4分，經治療后變為6.5分，療程9～15 d，平均13.5 d。未見明顯副作用。結論 霧化吸入妥布霉素治療多重耐藥的G-桿菌肺炎作用明顯，臨床安全，無明顯副作用。

妥布霉素;霧化吸入;肺炎;多重耐藥菌

多重耐藥菌肺炎治療困難，患者死亡率高，是ICU醫生面臨的最棘手的問題之一。本研究擬探討霧化吸入妥布霉素聯合靜脈使用抗生素治療多重耐藥菌肺炎的作用與副作用。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇10例多重耐藥的革蘭式陰性桿菌所致肺炎病例進行研究。醫院獲得性肺炎和呼吸機相關性肺炎的診斷標準采用臨床肺部感染評分法(CPIS)。無論是否接受機械通氣，患者CPIS＞6分即可診斷為呼吸機相關性肺炎。患者年齡52～83歲，CPIS評分5～13分，采用靜脈給予抗生素，加上霧化吸入妥布霉素，妥布霉素300 mg，2次/d，通過小容量霧化器連接呼吸機的呼吸回路的吸氣端，距氣管插管不超過15 cm，開啟氧氣氣流連接呼吸機的吸氣回路支，氣流量10 L/min進行霧化。療程10～14 d。抗生素的起始經驗治療遵照2005年美國胸科協會(ATS)/美國感染病協會(IDSA)制定的醫院獲得性肺炎和呼吸機相關性肺炎的防治指南。觀察患者的體溫、精神狀況、食欲、痰液量、痰液性狀顏色、肺部啰音、血白細胞、胸片、CT片、痰液細菌培養及藥敏試驗等綜合判斷肺炎的轉歸，同時觀察有支氣管的痙攣、根據藥敏試驗觀察細菌有無耐妥布霉素的發生、有無腎毒性、有無聽神經的損害。對照組5例，年齡51～73歲，僅采用全身使用抗生素。從而比較兩組患者的肺炎治療效果及毒副作用發生情況。

1.2 細菌分離鑒定 將痰標本接種到血培養基和巧克力培養基中，置放于35℃CO2培養箱中孵育24 h，按照《臨床檢驗操作規程》第三版的要求分離致病菌，用Simen Microscan Walk-Away 40微生物自動分析儀進行鑒定及藥敏MIC測定。判斷標準及結果解釋參照美國NCCLS(2010)標準。

2 結果

通過觀察患者的體溫、精神狀況、食欲、痰液量、痰液性狀顏色、肺部啰音、血白細胞、胸片、CT片、痰液細菌培養及藥敏試驗等計算患者的肺部感染評分，綜合判斷肺炎的轉歸。實驗組10例患者中痰培養均為陽性，細菌有鮑曼不動桿菌3例，銅綠假單胞菌3例，肺炎克雷白2例，陰溝腸桿菌2例，均為多重耐藥菌。有8例臨床治愈，2例好轉，臨床有效率100%。細菌培養轉陰9例，其中1例患者培養仍為鮑曼不動桿菌。療程7～15 d，平均12.3 d。并發癥方面:未見支氣管痙攣，體外培養2例耐藥，但繼續用藥仍然有效，未見腎毒性，也無聽神經的損害。無支氣管的痙攣、無細菌耐妥布霉素的情況發生。臨床肺部感染評分5～13分，平均8.5分，由治療前的平均8.5分變為4.5分。對照組5例，痰培養均為陽性，細菌有鮑曼不動桿菌2例，銅綠假單胞菌2例，肺炎克雷白1例，2例痊愈，2例有效，臨床肺部感染評分8～10分，平均8.4分，經治療后為6.5分，療程 9～15 d，平均13.5 d。

3 討論

醫院內獲得性肺炎(Hospital acquired pneumonia，HAP)和呼吸機相關性肺炎(Ventilator associated pneumonia VAP)是重癥醫學病房(intensive care unit ICU)內患者死亡的主要原因之一。致病菌多為革蘭式陰性桿菌如銅綠假單胞菌、鮑曼不動桿菌、大腸埃希式、肺炎克雷白桿菌。這些細菌耐藥發生率高，據中國醫院感染調查耐藥率在20% ～40%，甚至有全耐藥情況發生，嚴重威脅人類的健康［1］。目前對于多重耐藥菌肺炎的治療策略是根據體外藥敏試驗選擇敏感抗生素及聯合治療，比較有代表性的是使用頭孢三代/酶抑制劑聯合氨基糖甙類或聯合喹諾酮類藥靜脈全身使用，但是全身使用抗生素在肺組織中的濃度不高，難以殺滅病原菌。相反低濃度的藥物容易篩選出耐藥菌［2～5］。而且ICU患者病情重，患者多伴有肝腎功能障礙，不能耐受聯合用藥，否則可能導致肝腎功能的進一步損害。

妥布霉素是一種氨基糖甙類抗生素，對ICU內常見的革蘭式陰性桿菌肺炎致病菌如銅綠假單胞菌、鮑曼不動桿菌、大腸埃希式、肺炎克雷白桿菌均有較好的效果。但全身使用毒副作用大，患者往往不能耐受。在美國妥布霉素已被FDA批準用于慢性肺囊性纖維化的霧化吸入治療。有報道妥布霉素經口霧化最早用于治療肺慢性囊性纖維化和支氣管擴張癥。患者肺功能明顯改善，住院時間減少，痰液中銅綠假單胞菌的密度明顯減少，而未發現明顯的腎毒性和耳毒性，也未發現銅綠假單胞菌耐妥布霉素現象。霧化吸入抗生素治療肺部感染性疾病在過去一段時間已經受到重視，但在進行機械通氣的患者中目前尚沒有霧化吸入妥布霉素的研究［6］。

本研究收集了10例多重耐藥的革蘭式陰性桿菌所致肺炎病例進行研究，患者均并發呼吸衰竭需要進行機械通氣。通過觀察患者的體溫、精神狀況、食欲、痰液量、痰液性狀顏色、肺部啰音、血白細胞、胸片、CT片、痰液細菌培養及藥敏試驗等計算患者的肺部感染評分，綜合判斷肺炎的轉歸，同時觀察有無支氣管的痙攣、細菌有無耐妥布霉素，有無支氣管痙攣，有無腎毒性，有無聽神經的損害。臨床肺部感染評分5～13分，平均8.5分，治療后平均4.5分，療程7～15 d，平均12.3 d。對照組5例，僅采用全身使用抗生素，臨床肺部感染評分8～10分，平均8.4分，治療后為6.5分，療程9～15 d，平均13.5 d。實驗組10例患者有8例患者治愈，2例好轉，有效率100%。對照組2例痊愈，2例有效。這可能是因為通過霧化吸入可將高濃度的妥布霉素直接輸送到感染的肺組織或致病菌定值的氣道，而避免全身的毒副作用。霧化器產生的氣溶膠直徑通常在0.8～10微米，超過5微米，藥液將沉積在管路和鼻咽部，以2.0～5微米最合適。根據測定小容量噴射霧化器由于“無效腔容量”的存在，每次霧化應將藥液總容量增加到4～6 ml。本研究采用總量為5 ml，通過小容量霧化器驅動氣流10～12 L/min，可以產生最佳霧粒和氣霧量。采用小容量噴射霧化器連接呼吸回路的吸氣端，距離氣管插管口不超過15 cm，連接氧氣氣流至呼吸機吸氣回路，經氣管插管霧化可以進一步減少藥液沉積在口鼻咽部。由于ICU內患者多有肝腎損害所以氨基糖甙類抗生素使用較少，被篩選成為耐藥菌的機會也小，更重要的是霧化吸入妥布霉素可以達到很高的PK/PD。

實驗組未見支氣管痙攣，未見腎毒性，也無聽神經的損害。支氣管痙攣的發生主要與抗生素中的防護劑有關，靜脈注射用妥布霉素不含防護劑，所以未發生支氣管痙攣。由于采用呼吸通氣中霧化密閉給藥，藥液不會散落到患者的口鼻顏面部也不會造成上述部位的水腫。由于肺組織中有遠高于MIC的抗生素濃度，不會造成篩選耐藥的出現。由于采用一次性小容量噴射性霧化器可以防止器械的污染問題。

由于靜脈使用妥布霉素有較大的腎毒性，加上ICU患者并發肝腎功能障礙的比例較高，所以在ICU病房罕見使用妥布霉素靜脈注射。因此革蘭式陰性桿菌可能對妥布霉素具有較高的敏感率。本研究中有2例患者痰細菌藥敏試驗為體外耐藥，但繼續霧化給藥臨床表現仍然有效，這可能是由于霧化給藥時妥布霉素在肺組織中的濃度遠高于MIC，高濃度的妥布霉素仍然可以殺滅體外試驗所顯示的耐藥菌。

通過以上研究，發現霧化吸入妥布霉素聯合靜脈使用抗生素對多重耐藥的革蘭式陰性桿菌肺炎具有較好的療效。患者臨床治愈率高，臨床肺部感染評分明顯改善，而且療程短，無明顯毒副作用，優于單獨靜脈使用抗生素組，但由于本研究的樣本量較小，仍需要進一步觀察。

［1］肖永紅，王進.2006-2007年Mohanarin ICU病原菌耐藥性監測.中華醫院感染學雜志，2008，18(9):1223-1227.

［2］侯大鵬，楊鳳霞，韓承河.經驗性應用-內酰胺類抗菌藥對醫院內感染病原菌影響.中華醫院感染學雜志，2008，18(1):86-94.

［3］凌如芳.呼吸機相關性肺炎的研究進展.醫學綜述，2008，14(5):703-704.

［4］張慶玲，劉明華，王仙園，等.呼吸機相關性肺炎的預防和治療.中華醫院感染學雜志，2004，14(8):958-960.

［5］Porzecanski I，Bowton DL.Diagnosis and treatment of ventilator-associated pneumonia.Chest，2006，130:597-604.

［6］俞森洋.呼吸危重病學.中國協和醫科大學出版社，2008，6月第一版，359-372.

512025 廣東省韶關市粵北人民醫院重癥醫學科