可致藥源性骨折的藥物

趙 強，張志忠

(陜西省漢中市中心醫院，陜西 漢中 723000)

骨質疏松是老年人骨折最主要的原因。但部分骨折患者并非由鈣、維生素D缺乏或疾病引起，而是藥物因素引起，即藥源性骨折。現將部分使用后可能導致骨折的藥物綜述如下，供臨床醫生用藥時參考。

1 糖皮質激素類藥物

代表藥物有潑尼松、地塞米松、甲潑尼龍等。骨質疏松、脫鈣、病理性骨折是大劑量或長期應用糖皮質激素類藥物的主要副作用之一[1]。當需要大劑量或長時間使用該類藥物時，應同時給予鈣劑、維生素D，并充分補充營養。

2 噻唑烷二酮類藥物

該類藥物為胰島素增敏劑，包括羅格列酮、吡格列酮等。瑞士Christoph Meier博士帶領的研究小組對長期應用羅格列酮和吡格列酮的患者發生骨折的情況進行了研究，結論為長期應用噻唑烷二酮類藥物可能增加骨折尤其是坐骨骨折和腕骨骨折的風險，骨折的發生與患者的年齡和性別沒有相關性，但隨著噻唑烷二酮類藥物劑量的增加而增加。有學者對2000—2008年間蘇格蘭所有因骨折住院的患者進行分析發現，曾服用噻唑烷二酮類藥物的患者，不論男女，其髖骨骨折和遠端骨折的發生率均升高，兩種不同的藥物(羅格列酮與吡格列酮)之間未見風險差異，并且提示糖尿病患者中約17%的骨折可歸因于此類藥物。國家食品藥品監督管理局鑒于國外的研究報道，也于2009年4月2日發布《關于修訂國內鹽酸吡格列酮制劑說明書的通知》，在修訂后的說明書“藥品不良反應”項下增加了其關于骨折風險的警示[2]。

3 胃酸抑制劑

包括質子泵抑制劑和H2受體拮抗劑，前者有奧美拉唑(洛賽克)、埃索美拉唑(耐信)、蘭索拉唑等，后者有法莫替丁、西咪替丁、雷尼替丁等。此類藥物用量很大，主要用于胃潰瘍和胃食管反流病的患者，但潰瘍病使用時間短，而胃食管反流病則使用時間長，癥狀輕者可間斷使用，嚴重者則需終身服用。英國的一項研究發現，服用胃酸抑制劑的50歲以上患者，當服藥時間超過1年時，發生骨折的率會明顯升高，其中使用質子泵抑制劑的患者比不使用者發生骨折的危險增加44%，而且使用時間越長，危險性越高;當增大藥物劑量時，服用超過1年的患者比不使用者的骨折危險增加2.5倍;使用H2受體拮抗劑的患者，同樣可以導致骨折的發生，但幾率要小一些。此類藥物引起骨折的原因可能與鈣離子的吸收有關。鈣離子的吸收與周圍環境的pH相關，pH越低，鈣離子越易吸收。胃酸抑制劑抑制胃酸的生成，同時會妨礙骨骼的主要構成元素鈣的吸收，進而導致骨骼結構脆弱。長期服用抑酸劑，有可能導致骨質疏松的發生，因此容易發生骨折。美國食品藥物管理局(FDA)基于對國際上多項流行病學的調查分析，正在對質子泵抑制劑的標簽和說明書進行修訂，在其中加入了該類產品可能引起髖、腕、脊柱等部位骨折的警示[3]。

此類藥物主要用于抗焦慮、抗驚厥及鎮靜催眠，常用的有地西泮、硝西泮、阿普唑侖等。一項臺灣的病例對照研究發現，與未使用苯二氮類藥物相比，使用苯二氮類藥物與老年患者髖骨骨折顯著相關;研究還顯示，暴露的首個月，用藥劑量每日超過3.0 mg地西泮，或使用短效苯二氮類藥物時，發生髖骨骨折的風險更高。因此，老年人使用苯二氮類藥物會增加髖骨骨折風險，即使劑量適當，短效藥物或短期暴露也一樣[4]。

5 抗精神病藥物

奧氮平、利培酮、氟哌啶醇等屬于該類藥物。羅馬Catholic大學Rosa Liperoti博士等對居住在療養所并發生股骨骨折的1 787例老年人和5 606例無骨折對照的病例對照研究中，在控制了其他因素的干擾后，認為常規和非典型抗精神病藥物治療可增加住在養老機構的老年人的股骨骨折風險[5]。

6 維生素A

瑞典的一項研究提出，血液中含有高濃度維生素A的40多歲和50多歲男性，在他們老年時期發生骨折的概率要比那些血液中維生素A含量低的同齡人高得多。Karlmichaelsson博士和同事檢查了2 322名年齡在49～51歲的男性，并跟蹤30年，發現開始時血液中含有高濃度維生素A的男性發生骨折的概率是那些血液中維生素A含量處于平均值的男性的1.6倍;那些含有高濃度維生素A的男性髓部受傷的概率是那些低濃度的2.5倍。一些藥物工具書中亦有維生素A過多會引起骨痛、骨折的提示[1]。

7 抗癲癇藥

服用抗癲癇藥如苯妥英鈉[1]、苯巴比妥、卡馬西平等，會降低骨密度以及增加由此引發的骨折風險。長期服用抗癲癇藥的患者，可見其骨代謝異常，包括低鈣血癥、低磷酸鹽血癥、維生素D3活性代謝的血漿水平降低以及甲狀旁腺功能亢進，骨更新加速。建議長期服用抗癲癇藥的患者應接受安全、充分的日曬，進行負重運動并避免吸煙、飲酒等可能降低骨密度的危險因素，適量補充維生素D3和鈣劑，定期監測骨密度[6]。

8 抗抑郁藥

2007年公開發表的一項隊列研究顯示，使用5-羥色胺再攝取抑制劑類抗抑郁藥超過5年的50歲以上患者，脆性骨折的風險升高2倍;另外兩項研究發現，使用5-羥色胺再攝取抑制劑與骨密度降低有關聯。因這些研究提示了相似的風險信號，歐洲藥品管理局要求上市藥品許可持有者對已有的證據開展進一步調查，包括臨床研究數據、上市后自發報告和文獻報道。依據這些調查和新的文獻報道，歐州藥品管理局下屬的人用藥品委員會藥物警戒工作組對5-羥色胺再攝取抑制劑和三環類抗抑郁藥的骨折風險進行了評估。評估發現，抗抑郁藥可能導致骨折的風險升高，因此歐州藥品管理局建議修訂該類藥品說明書。該建議適用于三環類抗抑郁藥(阿米替林、氯米帕明、度硫平、丙米嗪、洛非帕明、去甲替林)和5-羥色胺再攝取抑制劑類抗抑郁藥(西酞普蘭、依他普侖、氟西汀、氟伏沙明、帕羅西汀、舍曲林)[7]。

9 促性腺素釋放素(GnRH)激動劑

此類藥物通過對垂體的雙相作用，阻斷睪酮的合成與分泌，從而達到與睪丸切除相當的效果，故可用于激素依賴性前列腺癌的治療，此療法又稱之為雄激素阻斷療法。常用藥物包括Lupron(醋酸亮丙瑞林)、Zoladex(諾雷德、戈舍瑞林)、Viadur(醋酸戈舍瑞林)、Vantas(組氨瑞林)、Eligard(醋酸亮丙瑞林)和Synarel(那法瑞林)等。美國德州大學的研究人員發現，與未采用雄激素阻斷治療的前列腺癌癥患者相比，服用抑制激素類藥物的患者全身所有部位的骨折風險顯著增加;骨折風險與診斷后1年內所用促性腺素釋放素(GnRH)激動劑次數呈正相關，接受4次或4次以上治療的男性因為骨折需要住院的可能性比不使用者至少大51%;對于發現較早的癌癥患者，治療的危險可能超過了藥物的療效[1]。醫生對患者使用該療法時，應考慮使用抗骨質疏松癥藥物。

10 肝素

長期使用肝素可致骨質疏松和自發性骨折[8]，可能是由于肝素促使骨膠原溶解或某種酶受抑制而引起。預防的關健在于嚴格控制劑量，避免長期大劑量，應分階段使用。

11 雙膦酸鹽類藥物

包括阿侖膦酸鈉(福善美)、伊班膦酸鈉、唑來膦酸等藥物，能減慢骨骼新陳代謝的速度，可治療骨質疏松癥。但紐約長老會醫院、康奈爾大學威爾醫學院和特別外科手術醫院副主任迪安·洛瑞奇(Dean G.Lorich)醫生和同事們在《矯形外科月刊》(Journal of Orthopaedic Trauma)發表的一篇文章中提到，20例患者出現了“罕見骨折”，其中19例服用造骨藥物福善美(Fosamax)的平均時間達到了6.9年[9]。《骨頭接合手術月刊》(the Journal of Bone and Joint Surgery)發布了一份新加坡報告，其中提到9例長期服用福善美的患者出現了非外傷性骨折[9]。醫學雜志《骨骼》報道了一項由美國禮來公司(Eli Lilly)資助的研究，研究人員在66名參與試驗的婦女中發現，福善美的使用與骨骼的損傷累積存在著一定關聯[9]。因此，長期服用造骨藥物者應監控骨骼新陳代謝情況，發生骨折時要告知醫生自己的長期服藥史，切勿濫用雙膦酸鹽類藥物。

[1]陳新謙，金有豫，湯 光.新編藥物學[M].第16版，北京:人民衛生出版社，2007:623，219-220，684-685，573-574.

[2]國家食品藥品監督管理局.關于修訂國內鹽酸吡格列酮制劑說明書的通知[EB/OL].2009-04-02.http:∥www.sfda.gov.cn/WS01/CL0055/37317.html.

[3]佚 名.FDA警告質子泵抑制劑可能引起骨折風險[N].中國醫藥報，2010-08-10.

[4]Chang CM，Wu EC，Chang IS，et al.Benzodiazepine and risk of hip fractures in older people:a nested case-control study in Taiwan[J].AM J Ggeriatr Psychiatry，2008，16(8):686-692.

[5]醫業網.非典型抗精神病藥物可增加老年人的股骨骨折風險[EB/OL].2007-7-31.http:∥ www.emedchina.net/TECHNOLOGY/view.aspx？id=72491＆lanmuID=1109.

[7]廣東省藥品不良反應檢監測中心.歐盟評估抗抑郁藥引起的骨折風險[EB/OL].http:∥www.gdadr.gov.cn/more.asp？classid=27.

[8]Shahinian VB，Kuo YF，Freeman JL，et al.Risk of fracture after androgen deprivation for prostate cancer[J].N Engl J Med，2005，352(5):154-164.

[9]佚 名.治療骨質疏松藥物反讓人更易骨折[J].基礎醫學與臨床，2008，28(11):1 133.