梅尼埃病的遺傳學研究進展

張婷 戴春富

·綜述·

梅尼埃病的遺傳學研究進展

張婷 戴春富

梅尼埃病(Meniere’s Disease, MD)是一種特發性內耳慢性疾病，病因復雜，目前尚無定論。隨著遺傳學及基因技術的發展，遺傳因素在梅尼埃病發病中的作用研究受到越來越多的重視。本文結合近年來國內外文獻，對梅尼埃病的遺傳學特征及相關基因的研究作一綜述。

梅尼埃病(Meniere’s disease，MD)是耳科的一種常見病，以膜迷路積水為基本病理基礎，臨床特征為間歇發作性眩暈、波動性耳聾、耳鳴和耳脹滿感。目前病因及發病機制未明。人類基因組計劃的實施以及基因技術的發展，MD遺傳學的研究認為是打開其病因及發生與發展秘密大門的鑰匙。MD與遺傳因素的相關性得到許多學者的認同，Morrison[1]認為MD可能是一個或多個基因與環境因素共同作用而導致的多因素疾病。

1 遺傳特征

MD尤其是家族性MD的某些發病特征顯示與遺傳因素的相關性。Watanabe[2]綜合分析了有關MD發病率的報告，指出英國發病率約為1/1 000，瑞士為1/2 000，日本為35/10萬。Havia等[3]通過問卷調查得出芬蘭南部的發病率高達0.51%，遠高于之前的報道。MD的人種分布有差異，已得到公認。高加索人的發病率高于其他人種，大約為1/1 000～2/1 000，在烏干達黑人和西印第安黑人中罕見。不同年齡組的發病率也不同，發病高峰在50～60歲。MD患者5%-15%患者有家族遺傳史[4],其中涉及一級親屬的為5.4%。不同地區的調查都證明了MD的陽性遺傳史[5]。Morrison等[6]通過對46個家族性MD患者及其家族的分析表明，家族性MD為常染色體顯性遺傳，女性發病率高于男性，為1.2∶1；發病年齡比散發性MD提前至40～50歲，出現明顯的遺傳早現現象。他還指出MD有母系遺傳的可能性。

2 染色體基因定位

Klar等[7]對3個有常染色體顯性遺傳的家族性MD患者及其家族進行了基因連鎖分析，發現MD基因定位在12p12區。這段463 kb的區域包含了PIK3C2G基因，此基因參與細胞增殖、細胞遷移、細胞存活等過程的調控，但其與MD的關系還需進一步研究。

3 MD與人類組織相容性白細胞抗原基因

人類組織相容性白細胞抗原(human leucocyte antigen, HLA)基因位于常染色體6p21.3，為200個以上基因位點組成的基因復合體，是目前已知基因中多態性最高的基因復合體。HLA的主要功能是參與自我識別，調節免疫反應和對異體移植的排斥作用。大量研究發現，自身免疫性疾病與HLAⅡ類基因有關，而免疫因素在MD發病過程中起著重要作用，故許多學者展開了HLA與MD關系的研究。Bernstein等[8]對32例患者通過微量細胞毒性實驗進行HLAⅠ、Ⅱ類基因-A、-B、-C、-DR和-DQ分型，通過Southern印跡和聚合酶鏈反應-限制性片段長度多態性(PCR-RFLP) 分析研究與補體有關的HLAⅢ類基因C4A和C4B的多態性。發現DR2與MD有明顯的負相關關系，認為DR2可能是MD的保護基因。同時發現有的MD患者，特別是處于發作期的患者攜帶HLA的一個擴展單體型：DQw2-DR3-C4BSf-C4A0-G11: 15-Bf: 0.4-C2a-HSP70: 7.5-TNFa5-B8-Cw7-A1,并認為這個擴展單體型有可能用來作為MD發作期的標志。Koo 等[9]將HLA - DRB1基因分型，并用ELISA測定了MD患者的抗Ⅱ型膠原抗體，發現在該抗體陽性組患者中 HLA - DRB1- 0405序列增加；而在抗體陰性組中 HLA - DRB1 - 1201增加，DRB1 - 13 降低。認為不同的HLA-DR等位基因表現為易感或保護，與Ⅱ型膠原的自身免疫情況有關。Lopez-Escamez等[10]將80例MD患者的HLA-DRB1和HLA-DQB1基因做特定擴增并進行基因分型，發現和對照組相比等位基因HLA-DRB1＊1101可能和MD相關[OR = 3.65 (95%可信區間, 1.5～9.1),P=0.029]，沒有發現HLA-DQB1＊基因有顯著性差異。 作者認為由于HLA-DRB1是呈遞抗原的MHCⅡ類分子編碼基因，確定其與MD易感性的關系有利于免疫抑制劑治療MD患者中發現的免疫病理改變。最近，Rawal等[11]報道了兩例雙側MD患者是HLA-B27基因攜帶者。HLA-B27與多種非器官特異性自身免疫病相關，在此兩例患者血清中也檢測到破壞內耳結構的自身抗體。故作者認為自身免疫應答在MD的發展中可能起到一定作用。

4 MD與群體凝血因子C同源物基因

群體凝血因子C同源物(coagulation factor C homology, COCH)基因位于常染色體14q12-13，是人類發現的第1個伴前庭功能障礙的常染色體顯性遺傳非綜合征性耳聾基因。COCH基因編碼cochlin蛋白，功能尚不完全清楚。可能是一種分泌蛋白，與內耳細胞外基質中大量的膠原纖維發生作用。在耳蝸、前庭中可檢測到COCH基因的高表達，但腦組織、脊髓、淋巴結、椎間盤、脾臟、肺和骨骼肌未見高表達。它的突變可導致第9個常染色體顯性遺傳性非綜合征感音神經性聾疾病( the 9thof non -syndromic autosomal dominant sensorineural deafness, DFNA9)的發生。DFNA9是目前發現唯一伴有前庭癥狀的常染色體顯性遺傳非綜合征性耳聾，同時可表現為典型的MD表型。因此Fransen 等學者認為COCH基因可能是MD的致病基因之一[12]；然而COCH基因是否為MD的致病基因尚有爭議。Morrison等[6]為了探討 COCH基因突變與MD的相關性，對26個有MD遺傳病史的家系中，52個個體 (每個家系中選 1個發病個體，1個未發病個體)的COCH基因12個外顯子進行PCR擴增，單鏈構象多態性分析和基因測序分析，未發現 COCH基因突變。作者認為COCH基因不是MD的致病基因。Usami等[13]對 20 例散發的MD患者進行了 COCH基因12個外顯子序列分析，未發現 COCH 基因突變，認為COCH基因突變可能不是MD，尤其不是散發MD的主要致病原因。Sanchez等[14]提取了30例梅尼埃病患者的DNA，將COCH基因第4、5外顯子進行PCR擴增并做序列分析，未發現核酸序列改變。國內也有學者做了類似研究，也未檢測到突變[15]。

5 其他基因

5.1 水通道蛋白(aquaporins, AQP) AQP位于常染色體7p14,是一組與水通透有關的細胞膜轉運蛋白，是水轉運的特異性通道。到目前為止已確定了10種家族成員，即AQP0～9。目前發現AQP1-5，7，9分別在內耳不同組織中表達，在內耳的表達多集中在與內淋巴關系密切的部位，表明AQP對調節內耳液體、維持正常聽覺平衡功能起著至關重要的作用。Mhatre等[16]對12例MD患者AQP2基因的全部4個外顯子及內外顯子連接區域的基因序列進行了測序分析，未發現基因突變。作者認為AQP2在水轉運中的作用以及在耳蝸的表達方式均表明其在內耳液體平衡方面起著重要作用，然而在MD病因方面的作用尚不清楚。

5.2 鉀離子通道基因 KCNE基因編碼的蛋白產物構成電壓門控鉀離子通道的β亞單位，與相應的鉀離子通道的α亞單位相互作用形成穩定具有特定功能完整的鉀離子通道。KCNE鉀離子通道存在于許多器官如心臟、腎臟、小腸上皮中，對離子和水的轉運起著重要作用。KCNE1通道在內耳血管紋和內淋巴囊中有表達，提示對內耳內環境穩態維持有重要作用，在MD的發生上可能起作用。日本學者Doi等[17]對63例MD患者利用單核苷酸多態性分析，對KCNE1 和KCNE3基因所有編碼區測序，發現與對照組相比有顯著差異，認為這兩個基因是散發性MD的易感基因。但Campbell等[18]對此持不同意見，他們對180例高加索人群的MD患者與對照組KCNE1和KCNE3進行多態性檢測和基因篩查，未發現顯著差異。他們認為，這兩個完全不同的結果提示這兩個基因與MD的關系不能確定，MD與鉀離子通道基因還需進一步的研究。

5.3 熱休克蛋白基因 應激被認為是MD發病的一個重要因素。Horner等[19]測定了MD患者體內激素含量，發現30%患者有高催乳素血癥，內啡肽的水平也有升高，證實了應激在MD患者中的作用。熱休克蛋白是機體對不同應激，如自由基、毒素等產生應答時在細胞內表達的保護性蛋白質，不同的類型有不同的功能。熱休克蛋白70是一種分子伴侶，在應激狀態下幫助細胞存活，其編碼基因位于6號染色體短臂上編碼HLAⅢ類基因的區域。Kawaguchi等[20]對49例MD患者的DNA進行檢測，HSPA1A基因的兩個位點發現單核苷酸多態性， SNP190 G/C與對照組差異顯著(Plt;0.000 1)，說明這可能是MD發病的原因之一。

5.4 其他 還有一些對于單獨基因的研究如Vrabec等[21]發現HCFCI(host cell factor C1)基因SNP在MD患者中顯著增高，但還不清楚確切作用，提示疾病發展有可能和HCFCI與單純皰疹病毒VP16的相互作用有關。

MD的遺傳學研究，尤其是基因研究，隨著基因技術的提高逐漸成為研究熱點并取得了一定的成果，為揭示MD的發生、發展提供了依據。但現在仍然缺乏足夠的證據明確發病基因，有待更加廣泛而深入的研究。近年來許多研究表明MD與精神障礙，如焦慮、抑郁等有密切關系[21-23]。通過對精神障礙基因及本文述及病因的進一步研究，將有助于早日解開MD的病因之謎，并為臨床治療帶來新的希望。

[1]Morrison AW, Mowbray JF, Williamson R, et al. On genetic and environmental factors in Meniere's disease[J]. Am J Otol,1994,15(1):35-39.

[2]Watanabe Y, Mizukoshi K, Shojaku H, et al. Epidemiological and clinical characteristics of Meniere's disease in Japan [J]. Acta Otolaryngol Suppl, 1995，519(2):206-210.

[3]Havia M, Kentala E， Pyykk? I. Prevalence of Meniére′s disease in general population of Southern Finland[J]. Otolaryngol Head Neck Surg, 2005, 133(5):762-768

[4]Klockars T, Kentala E. Inheritance of Ménière′s disease in the Finnish population[J]. Arch Otolaryngol Head Neck Surg,2007,133(1):73-77.

[5]Frykholm C, Larsen HC, Dahl N, et al. Familial Ménière′s disease in five generations[J]. Otol Neurotol, 2006,27(5):681-686.

[6]Morrison AW, Bailey ME, Morrison GA. Familial Ménière′s disease: clinical and genetic aspects[J].J Laryngol Otol, 2009,123(1):29-37.

[7]Klar J, Frykholm C, Friberg U, et al. Meniere's disease gene linked to chromosome 12p12.3[J]. Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet, 2006 ,141(5):463-467.

[8]Bernstein JM, Shanahan TC, Schaffer FM, et al . Further observations on the role of the MHC genes and certain hearing disorders[J]. Acta Otolaryngol,1996,116(5):666-671.

[9]Koo JW, Oh SH, Chang SO, et al . Association of HLA-DR and type Ⅱcollagen autoimmunity with Meniere's disease[J].Tissue Antigen,2003,61(1):99-103.

[10]Lopez-Escamez JA, Vilchez JR, Soto-Varela A, et al. HLA-DRB1＊1101 allele may be associated with bilateral Ménière's disease in southern European population[J]. Otol Neurotol, 2007 ,28(7):891-895.

[11]Rawal SG, Thakkar KH, Ziai K, et al. HLA-B27-associated bilateral Ménière disease[J]. Ear Nose Throat J, 2010,89(3):122-127.

[12]Verhagen WI, Bom SJ, Fransen E,et al. Hereditary cochlea vestibular dysfunction due to a COCH gene mutation (DFNA9) : a follow-up study of a family[J]. Clin Otolaryngol, 2001,26(6):477-483.

[13]Usami S, Takahashi K, Yuge I, et al. Mutations in the COCH gene are a frequent cause of autosomal dominant progressive cochleo-vestibular dysfunction, but not of Meniere's disease[J]. Eur J Hum Genet, 2003,11(10):744-748.

[14]Sanchez E, Lpez-esc?mez JA, Lpez-nevot MA, et al. Absence of COCH mutations in patients with Meniere disease[J]. Eur J Hum Genet, 2004 ,12(1):75-78.

[15]孫燕, 劉博, 戴海江, 等. 梅尼埃病患者COCH基因第4和5外顯子突變研究[J]. 中華醫學雜志，2005, 85(5)：345-347.

[16]Mhatre AN, Jero J, Chiappini I,et al. Aquaporin - 2 expression in the mammalian cochlea and investigation of its role in Meniere's disease[J]. Hear Res,2002 ,170(1-2):59-69.

[17]Doi K, Sato T, Kuramasu T, et al. Ménière's disease is associated with single nucleotide polymorphisms in the human potassium channel genes, KCNE1 and KCNE3[J]. ORL J Otorhinolaryngol Relat Spec, 2005,67(5):289-293.

[18]Campbell CA, Della Santina CC, Meyer NC, et al. Polymorphisms in KCNE1 or KCNE3 are not associated with Ménière's disease in the Caucasian population[J]. Am J Med Genet A, 2010, 152(1):67-74.

[19]Horner KC, Cazals Y. Stress in hearing and balance in Meniere's disease[J]. Noise Health，2003, 5(20):29-34.

[20]Kawaguchi S, Hagiwara A, Suzuki M. Polymorphic analysis of the heat-shock protein 70 gene (HSPA1A) in Ménière's disease[J]. Acta Otolaryngol, 2008,128(11):1173-1177.

[21]Vrabec JT, Liu L, Li B, et al. Sequence variants in host cell factor C1 are associated with Ménière's disease[J]. Otol Neurotol, 2008,29(4):561-566.

[22]Best C, Eckhardt-Henn A, Tschan R, et al, Psychiatric morbidity and comorbidity in different vestibular vertigo syndromes. Results of a prospective longitudinal study over one year[J]. J Neurol,2009, 256(1):58-65.

[23]Savastano M, Marioni G, Aita M. Psychological characteristics of patients with Ménière′s disease compared with patients with vertigo, tinnitus, or hearing loss[J]. Ear Nose Throat J, 2007, 86(3):148-156.

2010-09-30)

(本文編輯 楊美琴)

·消息·

《中國眼耳鼻喉科雜志》編輯部招聘啟事

《中國眼耳鼻喉科雜志》是由中華人民共和國教育部主管、復旦大學附屬眼耳鼻喉科醫院主辦的全國性專業學術期刊，面向全體眼科、耳鼻喉科醫學工作者。由耳鼻喉科著名專家王正敏院士和眼科著名專家王文吉教授領銜主編。現因工作需要特招聘編輯部主任1名。職位要求：①全面負責《中國眼耳鼻喉科雜志》編輯部的日常工作；②能和主編溝通協調確定雜志的定位和發展方向并組織實施；③全面管理編輯部日常稿件處理流程，并對編輯質量進行管理和控制；④能協調和組織雜志編委會的工作；⑤主持編輯部的日常行政管理；(6)完成醫院交予編輯部的其他工作。任職要求：①有臨床醫學和基礎醫學的學習和工作經驗；②有文字編輯工作學習和醫學專業期刊編輯的經驗；③教育經歷要求全日制本科及以上學歷；④副高以上或高年資中級職稱；⑤5年以上工作經驗；⑥能閱讀英文文獻，并且能操作常用的計算機應用軟件，有專業編輯軟件應用經驗者優先；⑦良好的溝通、協調和組織能力；⑧具有良好的文字和語言表達能力。聯系方式：電話：021-64377134-802；Email:hreent@fdeent.org；通訊地址：上海市汾陽路83號人事科；郵編：200031。報名截止日期：2011年6月1日。

復旦大學附屬眼耳鼻喉科醫院人事科

復旦大學附屬眼耳鼻喉科醫院耳鼻喉科 上海 200031

戴春富(Email：cfdai66@yahoo.com.cn)