宋大魯,顧進華, H u i s h e n gX i e(謝慧勝)
(1.南京師皇動物科技研究所,江蘇南京衛崗26號小區2-7210095;2.中國獸醫藥品監察所,北京100081;3.Florida University,USA)
毛主席在延安時期(1937-1943)對李鼎銘先生說:“中西醫一定要結合起來”,這是毛澤東同志根據中國國情、民情、中西醫并存的實際情況,高瞻遠矚的科學論斷,是毛澤東關于中西結合的最早論述,也是中醫學史上最早的關于中西醫結合的論述,“中西醫結合”這一醫學科學術語的概念即從此沿用下來[1]。
經過半個世紀的努力,中西(獸)醫結合取得了許多重大成果,不僅受到國內廣大群眾的歡迎,在國外也產生了積極影響。然而,中(獸)醫學和西(獸)醫學畢竟是在不同的時代和文化背景下形成和發展的,在觀點、方法和手段上均有很大的不同,從理論到實踐各成體系,兩者在具體病例操作方面常發生分歧,尤其是評價療效方面更為突出。從而造成兩者之間結合的瓶頸。近十多年來,西醫的臨床研究進入了一個以證據為基礎來檢驗療效的循證醫學時代,將為中西(醫)結合架起橋梁[2]。特此首先介紹循證醫學產生的背景,循證醫學的基本含義,循證醫學主要研究內容及其特點。然后闡述循證醫學與中西(獸)醫結合的關系,遵照循證醫學基本概念,試提中西獸醫結合研究方案及其展望。
從循證醫學網站[3]得知循證醫學(Evidencebasedmedicine EBM)是自20世紀70年代后期開始形成和發展的,派生于臨床流行病學的一門新興科學,他是由三位創始人:科克倫、費恩斯坦和薩克特共同創建。
循證醫學的形成,尤其與科克倫(ArchiebalL.Cochrance,1909-1988,是英國內科醫生和流行病學家)在研究流行病學時遇到兩例觸動他靈感的病例有關。
第一例,在第二次世界大戰期間,科克倫作為軍醫在英國軍隊中從軍服務,但不久被德軍俘虜,后來在戰俘營中從事醫療工作。當時戰俘營里正流行白喉,而藥品又極其缺乏。起初,他估計戰俘營將會因白喉流行造成數百人的死亡,但結果卻僅有4人因此喪命,而且,其中3人還有槍傷,并由此對醫療的有效性產生了懷疑。正是為了消除這種懷疑,他開始倡導并實施臨床隨機比較試驗(Randomized controlledtrial,RCT)。臨床隨機比較現已成為循證醫學的重要方法之一。第二個病例也是發生在當時的戰爭年代俘營,有一位哭泣叫喊不停的蘇聯戰俘,經他檢查后被診為胸膜炎。一開始他認為是胸膜炎的疼痛引起了士兵的哭叫,但是,戰俘營中連一粒止痛片也沒有,在絕望中,科克倫本能地坐到了患者的床上,把士兵抱在自己的懷里,于是,奇跡發生了,士兵立即停止了喊叫,就這樣直到數小時后平靜地死亡。最后,他認為這個患者不是因為身體的痛苦而哭叫,而是在于孤獨而引起的精神上的痛苦。由此,他又開始思考正確與適合的醫療服務,其內容將包括什么?藥物治療難道能解決具有思想與情感的人的所有疾病?
從此,他在臨床工作中,一直在追求怎樣才能證明治療是有效的。他認為隨機臨床試驗是最重要的,是在制作證據,同時還要求證據確切和全面,并易于接受,以便及時傳播給一般使用者(如臨床醫生、藥師、醫藥衛生管理者和患者等),但所有證據必須接受專家的評估和適當的分級??傊?,治療效果要根據證據而定,逐步形成了循證醫學的雛形。
第二位循證醫學的創始人費恩斯坦(Alvanr.Feinstein.1925---),是美國耶魯大學的內科學與流行病學教授,他主要的功績是將數理統計學與邏輯學導入臨床流行病學,充實了循證醫學的理論基礎。
第三位循證醫學的創始人薩克特(DavidL.Sackett,1934--),也是美國人,先后做過腎病和高血壓病方面的試驗研究、臨床研究和臨床流行病學方面的研究,1955年他轉到英國的牛津大學任教授,這讓他獲得了更大的活動空間,于1997年他主編了《 循 證 醫 學 》(Sackett DL,etal:Evidencebased medicine),深受世界廣大讀者歡迎。從此循證醫學在全世界得到了推廣。
陳武松[4]等研究者,通過多方面的有關循證醫學的文獻著作的分析和綜合,認為循證醫學的基本含義可以從多方面去理解,從宏觀上來說,循證醫學是遵循證據的醫學活動;從特性或本質上來說,循證醫學是遵循證據的醫學方法學;從通俗的角度來說,循證醫學是遵循證據進行醫學決策方法學,或解讀醫學知識方法學,或在醫學決策或認識解讀的過程中,遵循證據方法學。
循證醫學無論解讀為遵循證據的醫學活動或方法學,總是要提出一個實際問題,即誰和什么參與這個活動或執行這個方法?,F作如下回答,即:應用,實施或執行循證方法的主體是(獸)醫生,作用的直接客體或對象是患者的病情及其臨床決策(治療和護理措施)。
從以上可知循證醫學實際上是臨床(獸)醫生診治患者的一個實踐過程,精益求精的認識患者及其所患疾病的本質,從疑難乏知的臨床問題中去求知和理解新知(尋找最佳證據),然后應用真知(最佳證據)去聯系患者的實際并卓有成效地解決患者的問題,并期望取得最佳效果,因此,也可以認作是屬于臨床醫生行為科學的范疇。王家良等在全國臨床醫學專業用的教材《循證醫學》前言中指出:“循證醫學是遵循現代最佳醫學研究的證據(成果),將其應用于臨床對患者進行科學診治決策的一門學問?!?/p>
第二軍醫大學長征醫院心內科吳宗貴醫生[2]深有體會地說“循證醫學指以證據為基礎的醫學,強調從系統研究中獲得依據,以使研究結論建立在具有說服力的充足的證據基礎上,……而證據是什么?證據不是疾病的發病機制,也不是藥物作用機制。如心血管病治療藥物研究的證據就是病死率是否下降?心腦血管事件是否減少?各種并發癥是否降低?至于死亡率為什么下降,心腦血管事件是否下降?”心腦血管事件是否減少?各種并發癥是否降低?至于死亡率為什么下降,心腦血管事件為什么減少,并發癥為什么降低,要留給理論工作者去研究。一個非常典型的例子就是β受體阻滯劑過去長期被認為禁用于心力衰竭而道理非常充足;β受體阻滯劑可以抑制心肌收縮力、減慢心率、抑制房室傳導、抑制交感神經的代償反應等等。而 CIBISII、MERIT-HF、CAPRICORN和COPERNICUS等大規模臨床試驗均一致顯示β受體阻滯劑不僅能改善心功能,縮短住院時間,提高生存質量,而且能降低患者的病死率。因此當今β受體阻滯劑成為心力衰竭治療必須使用的基礎用藥之一,而過去的理論也就隨之變成了謬論,取而代之的理論成了β受體阻滯劑長期治療可降低心衰患者血中腎素水平、抑制中樞的交感神經遞質釋放、減輕其對心腎等臟器的損傷、減少心肌細胞凋亡,使心肌肥厚趨于消退、抑制心室重構等,循證醫學的實踐顛覆了不少諸如此類的醫學界以往認為正確的治療方法,開辟了人類審視自身醫療活動的新視角。獸醫界也有類似的病例,豬氣喘病,初期病原研究認為是病毒感染,臨床獸醫卻用四環素治療常獲得滿意療效,這大量治療效果的證據動搖了病原的確定,后經研究,最終豬氣喘病的病原被確定為支原體。
3.1 主要研究內容
3.1.1 提出臨床需要解決的問題。
3.1.2 隨機臨床研究
3.1.3 檢索需要解決的問題相關文獻,可從中國網站[3]和國際網站—http//cebm.bmjjourna.com檢索
3.1.4 分析評價文獻或作系統評價或薈萃分析。
3.1.5 獲得最佳證據指導臨床決策。
3.1.6 循證醫學尚有廣泛的含義,它可以應用于評價某種藥物治療、某種治療方案、方法對某一疾病是否真的有效、治療藥物和方式對患者的生活質量和預后結果作用如何。尤其對新藥的研究、開發和評價有重要的影響。
3.2 循證醫學主要特點
3.2.1 高質量的證據研究 循證醫學的核心思想是尋求證據、應用證據。醫生對患者的診療措施,以及政府制定(獸)醫藥衛生政策都應根據科學的臨床證據做出決定。而最終證據的獲得,也是最廣泛收集臨床研究報告和觀察結果,按照臨床流行病學的循證醫學標準進行分析,判斷它的其可靠性。因此,特別強調臨床科研設計的嚴密性(包括四大原則和四大類型)以及衡量和評價的可靠性,即視其是否采取了隨機對照的設計方法,是否有偏倚和混雜因素的影響,其定量指標是否有效和可靠,其終點是否有臨床意義,其衛生經濟學是否合理及是否有推廣價值。還要根據臨床證據質量的強度依次將臨床研究文獻分為IV級或V級進行評價(獸醫方面尚待依靠專家們進行仔細認真的思考和制定)。只有為數眾多的高質量臨床研究報告為基礎才可能抽提出最真實、最可靠、具有臨床價值的科學證據。
關于證據分級,國際尚未有統一標準,我國北京中醫大學循證醫學中心[9]劉建平綜合世界循證醫學有關文獻,結合我國中醫藥臨床實踐的特點和當前臨床研究的現狀,作者提出針對中醫藥的臨床證據分級參考依據如下表,可供參考。

表1 基于證據體的臨床研究證據分級參考建議
3.2.2 強調臨床科研設計的嚴密性,這是獲得高質量證據的保證。它包括四大原則和四大類型。
(1)臨床科研設計四大原則對照原則、隨機的原則、盲法的原則、重復的原則。
對照的方法,有空白對照、試驗對照、標準對照、自身對照、互相對照、配對對照、歷史對照和安慰劑對照等。
隨機方法,分簡單隨機(如拋擲硬幣、查隨機數字表)、區組隨機和分層隨機。
盲目法,有單盲(只有受試對象不知道自己在實驗組還是對照組,檢驗人員、病理學醫師等不知道受試對象的診斷情況也屬于單盲)、雙盲(受試對象和研究者都不知道干預措施的分組情況)、三盲(受試對象、研究者和資料分析者都不知道受試對象分配在哪一組和哪一種干預措施)。
上述原則應注意其可行性及道德問題,如危重疾病的治療不能采用空白對照和安慰劑對照。
(2)臨床科研四大類型 即I型設計方案屬前瞻性對照(同時)試驗,試驗措施能為研究者所控制(實驗性),包括隨機對照試驗、隨機交叉對照、半隨機對照試驗,同個體的自身前后對照。II型設計方案屬回顧-前瞻性對照(可能同期)試驗,試驗措施不能為研究者所主動控制(調查性),如群體隊列研究、不同群體隊列研究。III型設計方案屬回顧性對照(可能同期)試驗,試驗措施不能為研究者主動控制(調查性)。如病例一對照研究、橫斷面研究。IV型設計方案包括專家評論和敘述性研究和病例分析、病案報告等。
一般認為前瞻性研究較回顧性研究結果可靠,試驗性研究較調查性研究可靠。此外應注意受試對象、施加因素、試驗效應的有關衡量指標是否標準化。樣本的選擇首先要建立正確的診斷標準,然后再進一步建立納入有診斷意義的新標準,排除某些無診斷意義的舊標準。總之其診斷更為可靠。
3.2.3 重視整體性觀察資料評估 它突破以往疾病為中心的模式,倡導臨床措施和醫療決策都要以患者為中心,評價一種療法是否有效,重視與患者密切相關的臨床指標如病死率、致殘率、生活自理能力及生命質量等。它還認為理論假設、動物或離體實驗結果都不能成為臨床決策提供確鑿證據。沒有以患者為中心的臨床研究結果,要評價干預措施的有效性和安全性是不可能的。
3.2.4 多中心的研究方法 強化頂層設計,質量控制,加強技術培養,統一診斷和治療的標準,強調跨地區、跨單位合作,以便作多中心研究。為再一次臨床決策提供真實可靠的證據。
3.2.5 重視文獻研究 循證醫學重視文獻收集,應用嚴格標準對文獻進行分析,從選題、設計、指標、質量、效果、經濟等多角度進行評價,并做出系統評價和薈萃分析,從中獲得真實可靠并有臨床應用價值和推廣前景的最佳證據,指導臨床決策,服務于臨床。
從上可知循證醫學是自20世紀70時代開始形成,始于90年代在世界盛行,我國于1996年開始在衛生部領導與支持下,正式成立了中國循證醫學中心,組織了對全國臨床醫師和相關專業人員的培訓,開展了廣泛的國際國內合作,正在迅速和健康推動這一新興事業的發展,促進臨床醫學的進步與繁榮,大多數中西(獸)醫結合工作者認為循證醫學是中西結合的橋梁[3],認為循證醫與中(獸)醫辨證有諸多內在的一致性,兩者均來源于實踐,又應用于實踐。循證醫學要求用現有最好的證據來指導臨床實踐,為每個患者作出最佳的治療選擇。而中(獸)醫學的整體觀念和辨證論治正是這種最佳方案的實施和應用。中(獸)醫學對療效的評價依據是患者的臨床反應,這與循證醫學所用的“終點指標”是一致的。從整體的角度上講,循證醫學缺乏個人化辨證思維,而中(獸)醫缺乏群體證據,兩者的有機結合可彌補彼此的不足,使循證醫學真正成為連接中西(獸)醫結合的橋梁。
有些學者在臨床試驗方法,論述這兩種醫學體系的相通之處[5][6],他們認為臨床試驗方法常有定量研究和定性研究。定量研究是經典的自然研究方法,簡單地說就是通過數理統計學方法探討事物之間的因果關系。而定性研究是屬于社會科學范疇。其研究目的是從研究對象角度去了解、并盡量理解發生的現象,比如行為、觀點、態度和經驗等。定性研究有很多不同的收集資料的方法,比如觀察法、個人訪談、焦點組討論以及參與性研究,或分析文字或影音記錄資料等,在操作時必須遵循一些基本原則,如自然法、歸納法、開放性和整體觀。定性研究是近年來在臨床醫學領域興起的研究方法,在傳統醫學和西醫學領域已經發現單純采用傳統的定量研究是遠遠不夠的,而定性方法則是循證醫學最基本的研究方法,但不排除定量研究旨在針對定量研究所無法回答的問題加以研究,這研究方法也適合應用其所長于臨床中(獸)醫方面的研究,必要時尚有定量研究給予補充。
徐浩等[7]列舉了循證醫學應用的實際,值得借鑒。他們認為:中醫作為一種很典型的經驗醫學,其療效缺乏客觀化、定量化的評價標準,是中醫藥走向世界,獲得廣泛認可的最大障礙之一。循證醫學概念的引入,為中醫藥帶來了良好的機遇和切入點,在實踐中體會到循證醫學確實是指導中醫藥臨床研究的重要原則,但應合理應用隨機對照研究方法、注意規范化研究設計如樣本估計、隨機隱藏、盲法的延伸和對照的選擇,并加強實施過程的質量控制,以期為中醫藥干預措施的療效評價提供客觀證據。
只要仔細回顧和對照,循證醫學并非現今才有,凡是接受過系統醫學教育的臨床(獸)醫師,他們對患者的診治,也是從臨床實際出發,根據患者的臨床特征,結合自己掌握的理論和臨床經驗作出相應的診治決策,在一定程度上,自發地實行了雛形的“循證醫學”,然而臨床醫學的實質是一門實用科學,總是隨著自然科學和本學科的發展,人們認識的深化而不斷發展和豐富。因此(獸)醫師要使自己的工作一流化,就必須不斷更新自己的知識,從而自覺地施行循證醫學。中醫的發展史就是建立在循“證”醫學之上的,循“證”來自群體,而中獸醫的“證”來自個體,為了中獸醫藥的提高和發展,走向世界與國際接軌,就必須遵循科學研究的國際性原則,引入西醫的方法來驗證其臨床功效,把來自個體經驗的“證”和來自群體“證”結合起來,使經驗成為科學理論和證據。這樣才能有較好的穩定性、可靠性、可控性和繼承性。為此特嘗試提出評價于預措施的金標準——隨機對照試驗(RCT)的設計方案,主要根據《中西結合獸醫學概論》結合以往臨床研究修改而成。
5.1 回顧性調查研究 通過文獻搜索、現場調查和群眾訪問了解養殖業方面急需解決的疾病及其干預措施,然后評價選擇或重組干預措施進行驗證。
5.2 病例選擇
5.2.1 正確的西獸醫診斷 凡被選病例,均需按照統一標準進行明確診斷,并注意診斷中的分期或分型,同時還需要定量化的指標,以說明病情輕重或病理過程。所謂病理過程,李振英[8]等認為它是存在于不同疾病中的共同的、成套的、呈規律性組合的、具有一定時相發展的病理生理學變化(例如結構、機能、代謝等變化)。與中醫理論體系中的“證”之間存在著平行的相關關系。主要“證”的病理生理學基礎就是基本病理過程。證的本質就是與之相關的病理過程所包括的機能、代謝和形態結構的異常變化。以“病理過程與證結合”作為中西醫結合點,是中西醫結合研究思路與方法學的合理選擇,并且有可能推動中西醫結合在理論研究上的創新與突破,也可為循證醫學作出新貢獻。
5.2.2 明確的中獸醫辨證 首先要求制定統一的辨證標準。其制定辦法一般是列出該證的常見癥狀和體征。根據中獸醫理論和臨床經驗選出若干作為判定該證的必要條件和次要條件,也可用數學方法求出各項癥狀和體重的輕重隸屬度等參數,加以綜合判定。目前雖然對常見病的辨證方案和常見證的辨證標準,已做了大量工作,但獸醫界尚未見比較統一的意見,急待專家們召開相應的學術討論會,將其修改統一。為使辨證的標準數量化和微觀化,尚須借助現代科學技術,仔細檢查其生理化和免疫指標,以使辨證標準日漸完善和規范化。
5.2.3 群體辨證用藥 由于畜禽生產結構的改變,家禽集約化飼養日益發展,個體辨證難度較大,對其群發性疾病進行群體辨證勢在必行。一般常用溫病學說中衛、氣、營、血辨證方法。臨床根據病因病理,結合其他辨證、綜合分析后立法處方用藥。雖然有些學者采用人造模型,企圖建立統一辨證標準,但距自然病例的真實辨證標準,尚有差異,根據循證醫學的基本理念,應以自然病例辨證為本。這對臨床獸醫來說,應相對比人造模型辨證容易一些。在制定辨證標準時同樣也須借助現代科學技術,仔細檢查其生理生化及免疫指標。
5.3 對照組的設立乃是循證醫學實施的基本原則
5.3.1 對照組要有可比性必須使各組的病例數、種類、品系、年齡、體重、性別,尤其是病情的輕重、病程的長短以及實驗室檢查指標盡量要相同。
5.3.2 隨機分組、雙盲觀察,臨床病例主要比較不同療效的優劣,一般來說,以中藥為干預措施,可用公認的西獸醫藥作為陽性組,在條件允許的情況下,還可用生理鹽水作陰性對照,所有這些分組均可采取隨機分組,并遵循雙盲法進行觀察。即使進行干預前后自身對照,也應隨機分組和雙盲觀察。
5.3.3 在統一診斷和療效評定標準的情況下,提倡跨地區,跨單位合作研究。以觀察干預措施是否有地區環境的差異。
5.4 療效的評定需制定統一標準,除了四診標準外,還需要有實驗室檢驗的生理生化及免疫指標。
療效判定,常分痊愈、好轉和無效三級;或近期療效和遠期療效。所有上述分級,必須制定明確的標準。
對增進畜禽生產性能的效果評定,常分近期和遠期效果,生產性能增長與飼料消耗比值等;除此以外,還須考慮經濟效益、社會效益,當前還要特別關注生態環境效應。對寵物效果的評價,還有注意其與主人相處感情和生存質量等人文因素。
5.5 注意事項
5.5.1 尊重實驗,態度嚴謹,決不可讓客觀事實服從主觀,僅憑個人經驗去評估療效。
5.5.2 為了便于重復試驗,每一次試驗所提供的藥品必須是同一批產品,以免發生效果的差異。
5.5.3 對檢查和觀察人員,必須進行嚴格培訓。要求技術規范和熟練,以保證基礎數據來源正確和可靠。
附注:南京農業大學中獸醫教研組研制的促孕灌注液和木檳硝黃散就是按照上述研究思路和方法研制而成,均收入2000和2005年版《中國獸藥典》,并按獸醫臨床實踐需要,特為促孕灌注液制定一個特定的灌注劑的劑型標準,同時列入書內。其他有關高校、研究機構及基層單位研制的有效良方舉不勝舉,由于時間有限,只能從略,請見諒。
6.1 循證醫學的雛形特別強調臨床治療效果要根據科學證據而定,然后將這些證據通過數理統計學處理與邏輯學相結合,最終形成了有完整理論體系的循證醫學。相信傳統的中獸醫學與數理統計學及邏輯學相結合也會形成新的(獸)醫學。
6.2 實踐循證醫學的基礎,首先需要高素質的臨床(獸)醫師,現行的執業獸醫師的考試和考核制度,將為實施循證醫學奠定實踐基礎。只有培養大量的高素質的臨床(獸)醫師,才能最佳地研究證據,積極引導患者和畜主的參與,最終達到提高醫療質量和(獸)醫學人才的素質,并促進人類健康。
6.3 循證醫學尚有廣泛的含義,已引起醫學界極大的興趣,許多醫學分支學或專業,紛紛冠以“循證”兩字,尤其對新(獸)藥的研究、開發和評價有重要的影響,因此,盼望中國新獸藥和中獸藥評審委員會,能否針對中獸藥的評審重溫循證醫學基本概念,重新思考中獸藥有關評審標準。乘此東風建議成立中藥評審循證醫學研究中心,是否正確,請諸位專家、教授以及有關領導和委員會提出批評意見。
附注:2010年8月7日天津市人民政府、國家衛生部聯合在北京召開有關會議,向全國通報:天士力已經圓滿完成復方丹參滴丸的美國二期臨床試驗。據悉按照(上述的循證醫學的試驗標準和要求)FDA多中心臨床試驗的要求進行符合FDA標準的隨機、雙盲、安慰劑空白對照臨床試驗。據悉該集團公司的董事長是南京農業大學的校友閆希軍博士,他廣聚人才(擁有海內外博士48名、173名碩士和1100多名本科生)特聘請了一位在美國FDA工作過13年的孫鶴博士,通過他讓FDA充分了解中藥的特點和復雜性,在交融和碰撞中尋找正確合理的試驗方案,中美聯手,最后獲得成功。這一案例,值得獸醫界仿效。
6.4 從上可知,中西(獸)醫結合是中國(獸)醫學發展的必然,正被廣大學者所共認,但尚未完全融合,中西(獸)醫結合之路仍然任重而道遠,還需要我們不懈地努力,借助循證醫學作為橋梁,促進中獸醫辨證論治更加系統化、規范化、使中(獸)醫診療手段的有效和安全性的評估,更為科學化和標準化,最終讓國際社會所接受和認同,真正與國際接軌,為打造創新(獸)醫學貢獻力量。
[1]宋大魯:中西結合獸醫學概念[M],北京:中國農業出版社,1998;1-6;220-221。
[2]吳宗貴;循證醫學是中西醫結合的橋梁[J],中國中西醫結合雜志,2007,10(27):869。
[3]循證醫學網站http//www.yiguan org/xzyx/show newsasp?infoid:1576。
[4]陳武松:循證醫學概念的分析和探索[J],藥物流行病學雜志,2(12),2003:94-97。
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[6]張宏偉:定性研究的基礎屬性和常用研究方法[J]中國中西醫結合雜志 2(28)2008:167-169。
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[8]李振英等:中西醫結合點之研究-從“病證結合”到“病理過程與證”結合[J],中國中西醫結合雜志3(25),2005:259-262。
[9]李建平:傳統醫學證據體的構成及證據分級的建議[J],中國中西醫結合雜志 12(27)2007:1061-1065