胰腺癌標(biāo)志物的新進(jìn)展

曾彥博 王凱旋 李兆申

胰腺癌標(biāo)志物的新進(jìn)展

曾彥博 王凱旋 李兆申

雖然各種新的醫(yī)療技術(shù)和化療藥物不斷地面世，但胰腺癌患者的生存率仍未得到明顯改善。過去25年中，5年存活率僅從3%升到4%[1]。大多數(shù)診斷為胰腺癌的患者多為晚期，失去了手術(shù)機(jī)會。影像學(xué)檢查和腫瘤標(biāo)志物在臨床上常用來診斷胰腺癌和判斷患者預(yù)后。近年來隨著基因和蛋白組學(xué)的發(fā)展，陸續(xù)發(fā)現(xiàn)了一些新的腫瘤標(biāo)志物。本綜述回顧2009、 2010年美國腫瘤學(xué)會年會(American Society of Clinical Oncology，ASCO)提出的一些關(guān)于胰腺癌檢測的新腫瘤標(biāo)志物。

一、蛋白類

1．PAM4：PAM4是一種由RIP1小鼠胰腺癌移植瘤中獲得的抗MUC1的單克隆抗體。人MUC1基因定位于染色體lq21，cDNA長1821bp，含有7個外顯子，其中第2個外顯子含有串聯(lián)重復(fù)序列(rvafable number of tandem repeats．v NTRs)。每個vNTRs含有60個堿基對，富含GC。不同人的vNTRs數(shù)量從20～125個不等，構(gòu)成MUC1基因的多態(tài)性[2]。MUC1廣泛存在于人體上皮組織，在上皮來源的各種腫瘤中都可以表達(dá)異常,如表達(dá)量增高、極性分布消失及糖鏈糖基化不全。在胰腺癌、胃腸道腫瘤、肺癌、乳腺癌患者的血清和組織中均發(fā)現(xiàn)其表達(dá)量增加[3]，因此缺乏診斷特異性。但Gold等[4]發(fā)現(xiàn)，PAM4在胰腺癌組織中陽性率為85%，而在乳腺癌、肝癌、腎癌和卵巢癌組織的陽性率為零。提示PAM4可作為胰腺癌診斷標(biāo)志物。2006年Gold等[5]利用酶聯(lián)免疫法檢測了健康志愿者、胰腺癌患者、急慢性胰腺炎患者血清PAM4水平(以10.2U/ml作為臨界點(diǎn))，77%(41/53)的胰腺癌患者、5%(4/87)胰腺炎患者為陽性，健康志愿者均為陰性，診斷胰腺癌的敏感性和特異性分別為77%和95%。與CA19-9相比，對胰腺癌和胰腺炎的鑒別診斷具有更高的敏感性和特異性。2010年Gold等[6]利用酶聯(lián)免疫法檢測19例健康志愿者、68例胰腺癌和29例慢性胰腺炎患者血清中PAM4的水平，診斷胰腺癌的敏感性為82%，且晚期胰腺癌患者PAM4水平明顯高于早期，對于Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期胰腺癌的敏感性分別為62%、82%、86%和91%；對血清PAM4陽性胰腺炎患者進(jìn)行組織活檢提示癌前病變，表明PAM4可用于檢測早期胰腺癌患者。由于PAM4對于胰腺癌組織的特異性，還可以用來治療胰腺癌。Alisauskus等[7]利用裸鼠人胰腺癌CaPan-1細(xì)胞株移植瘤模型，給予放射劑量為350 μCi的131I標(biāo)記的PAM4。結(jié)果裸鼠的腫瘤生長速度減慢，生存期明顯延長。2001年Gold等[8]第一次在人體進(jìn)行了相關(guān)試驗(yàn)，分別給2例胰腺癌患者注射131I標(biāo)記的PAM4(7.3 mCi和8.5 mCi)，結(jié)果患者可以得到9.3～25.4 Cgy/mCi的放射劑量，腫瘤/骨髓吸收放射劑量比范圍在3.1～10.5，標(biāo)記的Fab片段在正常器官無蓄積。但目前關(guān)于PAM4對于人體的治療仍主要處于動物實(shí)驗(yàn)階段，真正用于臨床還需要進(jìn)一步的論證。

2．可溶性C3b(iC3b)：C3和C3b是補(bǔ)體激活途徑中重要的組成部分,C3b的反應(yīng)調(diào)控依賴于iC3b。 iC3b是補(bǔ)體滅活的成分，可以表達(dá)于胰腺癌細(xì)胞。Hanas等[9]檢測胰腺癌患者和正常健康者血清中各種炎癥因子，發(fā)現(xiàn)胰腺癌患者可溶性iC3b 增高，提示各種炎癥因子在胰腺癌腫瘤發(fā)生中起一定的作用。Marten等[10]檢測了232名胰腺癌術(shù)后患者、健康志愿者和高?；颊哐逯锌扇苄詉C3b水平，每隔3個月進(jìn)行抽血和影像學(xué)檢查。發(fā)現(xiàn)可溶性iC3b較影像學(xué)提前4個月診斷胰腺癌的復(fù)發(fā)。

3．Dupan-2：由胰腺癌細(xì)胞株產(chǎn)生的單克隆抗體，其抗原決定簇是一種糖蛋白，并且是CA19-9的前體。對消化道腫瘤，尤其是對胰腺癌的診斷有相對特異性。以100 kU/L為正常上限，對胰腺癌診斷的敏感性為72%～82%。Kawa等[11]聯(lián)合檢測200名胰腺癌患者，其中39名Lewis血型抗原陰性患者的Dupan-2明顯升高。

4．Span-1：它是由免疫Balb/c小鼠產(chǎn)生的單克隆抗體。Span-1診斷胰腺癌的敏感性、特異性分別為81%和76%，但對慢性肝臟患者缺乏特異性[12]。

5．巨噬細(xì)胞抑制細(xì)胞因子-1(macrophage inhibitory cyto-1,MIC-1)：MIC-1是轉(zhuǎn)化生長因子-β(TGF-β)超家族中的一個成員，參與巨噬細(xì)胞活化的過程。Koopmann等[13]報(bào)道，90%的胰腺癌患者血清MIC-1水平明顯高于年齡、性別相同的健康對照者，但只有62%的患者血清CA19-9升高。在T1或T2期的7例胰腺癌中，MIC-1升高有6 例，CA19-9升高僅2例。因此，作者認(rèn)為血清MIC-1比CA19-9更敏感，是一種更有助于早期診斷胰腺癌的腫瘤標(biāo)志物，可作為胰腺癌高危病篩查。

二、RNA類

1．miR-210：microRNA(miRs)為一類非編碼小分子RNA,在調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄后的水平和血管生成方面有著重要的作用[14]。研究發(fā)現(xiàn)miRs在胰腺癌組織中表達(dá)增加。Zhang等[15]檢測96種miRNA亞型在胰腺癌組織及細(xì)胞系中的表達(dá)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)8種miRNAs(miR-196a、miR-190、miR-186、miR-221、miR-222、miR-200b、miR-15b、miR-95)顯著地過表達(dá)。Ho等[16]檢測11名胰腺癌患者血漿miR-210水平，結(jié)果是健康志愿者的4倍。

2．唾液轉(zhuǎn)錄組標(biāo)記物(salivary transcriptomic biomarkers)：Zhang等[17]檢測30名胰腺癌、30名慢性胰腺炎患者及30名健康志愿者唾液上清中12種信使RNA，其中4種信使RNA(KRAS、 MBD3L2、 ACRV1、DPM1)可以鑒別胰腺癌、慢性胰腺炎及健康者，敏感性和特異性分別為90%和95%。提示唾液標(biāo)志物可作為一種非侵入性的手段用于胰腺癌的篩查。

三、DNA類

K-ras基因是一種原癌基因，位于染色體12p12.1上，編碼的p21蛋白具有重要的信息轉(zhuǎn)導(dǎo)作用。K-ras基因在胰腺癌組織中高表達(dá)，并可以從糞便、血液及胰液中檢測到K-Ras基因的突變。1998年Caldas等[18]報(bào)道胰腺癌患者糞便中K-ras基因突變率為55%(6/11)。Wu等[19]檢測48名胰腺癌患者和96名良性消化道疾病的患者血清中CA19-9、CA242、CA50和糞便中的K-ras基因突變。結(jié)果糞便K-ras突變診斷胰腺癌的敏感性和特異性分別為77%和81%。雖然侵入性的一些操作獲取患者胰腺組織或者胰液的敏感性和準(zhǔn)確性均更高，但取材困難等因素使得其難以廣泛應(yīng)用。目前的一些研究提示檢測糞便中K-ras突變可以用于對高危人群的篩查。

四、結(jié)言

目前用于診斷胰腺癌的腫瘤標(biāo)志物仍不能令人滿意，但近年來一些新的標(biāo)志物對于胰腺癌診斷的敏感性和特異性均更好。相信隨著胰腺癌全基因組、蛋白組學(xué)以及生物學(xué)技術(shù)的發(fā)展，胰腺癌的生物學(xué)標(biāo)志物在臨床上具有更加廣闊的應(yīng)用前景。

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2011-01-07)

(本文編輯：呂芳萍)

10.3760/cma.j.issn.1674-1935.2011.06.025

200433 上海，第二軍醫(yī)大學(xué)長海醫(yī)院消化內(nèi)科

李兆申，Email:zhaoshenlichhai@163.com