羥基喜樹堿術后即刻灌注聯合維持灌注對膀胱非肌層浸潤性尿路上皮癌復發的影響

于健，宮大鑫，姜元軍

（中國醫科大學附屬第一醫院泌尿外科，沈陽 110001）

非肌層浸潤性尿路上皮癌行經尿道膀胱腫瘤切除術（transurethral resection of bladder tumor，TUR-BT） 術后 12 個月復發率可達 10%～67%，術后 5年復發率為 24%～48%［1，2］。目前術后行膀胱灌注化療被認為是防止腫瘤細胞播散而引起腫瘤復發的主要治療方法。本研究為評價TUR-BT術后即刻灌注羥基喜樹堿對預防膀胱非肌層浸潤性尿路上皮癌復發的影響，分析我院2009年6月至2011年1月收治的膀胱非肌層浸潤性尿路上皮癌患者129例，采用2種方法行羥基喜樹堿膀胱灌注化療，現報道如下：

1 材料與方法

1.1 臨床資料

本組129例患者，其中男101例，女28例，年齡27～87歲，平均58.6歲。腫瘤單發76例，多發53例。均行TUR-BT，術后病理均證實為膀胱非肌層浸潤性尿路上皮癌。其中Ta 88例，Tis 9例，T132例；低度惡性傾向尿路上皮乳頭狀瘤9例，尿路上皮癌低級別86例，尿路上皮癌高級別34例。術后將患者隨機分為即刻灌注組（n=52）和非即刻灌注組（n=77）。

1.2 治療方法

羥基喜樹堿30 mg，溶于30 mL 0.9%氯化鈉注射液中。灌注前2 h禁飲，灌注前導尿排空膀胱，進行膀胱灌注化療。囑患者取仰臥位、俯臥位、左側臥位、右側臥位，每15 min變換體位1次，持續2 h。即刻灌注組于術后16～24 h行膀胱灌注化療1次，術后2周開始行維持膀胱灌注化療，每周1次，共灌注8次，此后每月1次，至術后1年。非即刻灌注組僅行維持膀胱灌注化療。術后2年內每3個月復查1次膀胱鏡，觀察有無腫瘤復發。若發現膀胱黏膜異常改變，可取病理檢查或再次行手術治療。

1.3 統計方法

患者臨床資料來自中國醫科大學附屬第一醫院泌尿外科尿路上皮腫瘤數據庫。采用χ2檢驗比較2組復發率，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2組患者分別隨訪6～24個月，平均隨訪時間15.6個月。出現腫瘤復發40例，其中即刻灌注組復發9例（復發率17.3%），非即刻灌注組復發31例（復發率40.3%），2組比較復發率的差異統計學意義（P<0.05）。

3 討論

膀胱癌是我國最常見的泌尿系統惡性腫瘤，其中尿路上皮癌占膀胱癌的90%以上［3］。初發病例中70%為非肌層浸潤性尿路上皮癌，該腫瘤有多發和易復發的特點［4］。TUR-BT是首選治療方式，但術后復發率可達50%～70%［5］。這可能與腫瘤的新發、種植和切除不完全有關。因為手術僅切除肉眼可見的腫瘤病灶，單純手術治療并不能解決術后腫瘤的復發及進展，所以如何預防膀胱癌的復發是其治療的關鍵所在。

膀胱灌注化療藥物是目前公認可以預防膀胱尿路上皮癌復發的有效藥物，因此目前普遍采用TUR-BT術后聯合膀胱灌注化療的方式治療膀胱非肌層浸潤性尿路上皮癌。術后聯合膀胱灌注化療預防復發的因素及優點包括：（1）高濃度的抗癌藥物可以在膀胱內直接作用于腫瘤細胞；（2）殺滅術后殘余的腫瘤細胞，防止腫瘤種植；（3）正常膀胱黏膜對灌注化療藥物吸收少，化療藥物不入血，全身化療反應輕微。維持膀胱灌注化療一般于術后1～2周開始，能有效的預防腫瘤復發，但此種灌注方式對術后腫瘤的脫落種植無預防作用。相比較來說，術后即刻灌注可以對術中脫落腫瘤細胞給予及時殺滅，有研究表明，術后24 h內行膀胱灌注化療可以使腫瘤復發率降低40%［6］。但對于膀胱穿孔或血尿較重、需要膀胱沖洗的患者，即刻灌注化療會導致膀胱周圍組織纖維化和強烈的不良反應，因此應選擇合適的病例進行即刻灌注化療。本研究2組病例經隨訪得出，即刻灌注組腫瘤復發率低于非即刻灌注組（P<0.05）。

羥基喜樹堿是從喜樹中提取而來的一種DNA拓撲異構酶（Topo-Ⅰ）抑制劑。在體內羥基喜樹堿與Topo-Ⅰ以及DNA結合后，通過對DNA合成的抑制并導致雙鏈DNA斷裂，抑制DNA復制，阻斷RNA合成。同時可以使染色體DNA產生斷裂、降解等多種效應，在機體多種調控蛋白協同作用下，最終導致腫瘤細胞死亡。羥基喜樹堿分子量大，不易被正常膀胱黏膜吸收，具有不良反應小的特點。一般不會引起全身性化療反應，骨髓抑制輕微，常見的不良反應為尿路刺激癥狀、肉眼血尿、低熱、惡心、嘔吐等，一般患者均可耐受。本組無因藥物不良反應中止灌注的病例。

本研究表明，膀胱非肌層浸潤性尿路上皮癌行TUR-BT術后，應用羥基喜樹堿進行即刻灌注聯合維持灌注治療，可以有效的降低腫瘤復發率，不良反應輕微，患者耐受良好。因此，應對條件允許的膀胱非肌層浸潤性尿路上皮癌患者術后行即刻膀胱灌注化療聯合維持灌注化療。

［1］Tolley DA，Parmar MK，Grigor KM，et al.The effect of intravesical mitomycin C on recurrence of newly diagnosed superficial bladder cancer：a further report with 7 years of follow up ［J］.J Urol，1996，155（4）：1233-1238.

［2］Sylvester RJ，van der Meijden AP，Oosterlinck W，et al.Predicting recurrence and progression in individual patients with stage Ta T1bladder cancer using EORTC risk tables：a combined analysis of 2596 patients from seven EORTC trials［J］.Eur Urol，2006，49（3）：466-477.

［3］顧方六.尿路上皮腫瘤的診斷和治療［M］//吳階平.吳階平泌尿外科學.濟南：山東科學技術出版社，2004：959-980.

［4］那彥群，郭震華.實用泌尿外科學［M］.北京：人民衛生出版社，2009：280-300.

［5］Hara I，Miyake H，Takechi Y，et al.Clinical outcome of conservative therapy for stage T1，grade 3 transitional cell carcinoma of the bladder［J］.Int J Urol，2003，10（1）：19-24.

［6］Sylvester RJ，Oosterlinck W，van der Meijden AP.A single immediate postoperative instillation of chemotherapy decreases the risk of recurrence in patients with Ta T1bladder cancer：a meta-analysis of published results of randomized clinical trials［J］.J Urol，2004，171（6 Pt 1）：2186-2190.