嬰幼兒腦積水腦室-腹腔分流術引流管堵塞危險因素及間充質干細胞治療的影響

許智蕾 陸永建 劉薇薇 余衛

嬰幼兒腦積水多發生于0～3歲的嬰幼兒，發病率約為3‰～5‰[1]，主要見于發育不良的新生兒。腦室-腹腔分流術是目前臨床較常用的治療方法[2－3]，但該方法失敗率較高，其中引流管堵塞是發生率最高的并發癥[4－5]。間充質干細胞(Mesenchymal stem cells,MSC)的應用已進入臨床試驗階段，可用于治療腦出血、小兒腦癱和脊髓損傷等多種神經損傷性疾病。

我們通過回顧性分析，研究腦室-腹腔分流術最常見的失敗原因之一，即引流管堵塞的各種術前相關危險因素，探討可能決定或明顯影響手術效果的因素，并嘗試在術前應用MSC治療，觀察其對并發癥發生率的影響。

1 資料與方法

1.1 病例資料

選取廣東省人民醫院2003年1月至2009年12月間收治的腦積水引流管堵塞患兒52例(4個月～3歲)，首次處理腦積水的方法均為腦室-腹腔分流術，而二次入院均為不同原因導致的引流管堵塞，需重新置管、調整引流管位置或經治療后重新置管。首次分流至分流管堵塞時間為48 h至2年(平均7.4個月)。對照組(73例)為行腦室-腹腔分流術后2年無并發癥的患兒。

1.2 入組標準

①腦室-腹腔分流術均為針對腦積水所行的第一次手術。②所有病史資料(臨床及影像學資料)均保留完整。③引流管堵塞診斷標準:出現臨床癥狀，包括頭痛、腹脹等；影像學檢查提示腦積水表現(腦室較前增大或有腦室周圍滲出現象、腹腔提示管端可能包裹)；按壓引流泵無復張或復張緩慢；手術取出引流管，檢查確定堵塞或術中確定管端被包裹。

1.3 間充質干細胞治療

本組共125例，術前接受臍帶MSC治療者11例，患者均有不同程度的營養不良癥。臍帶MSC分離培養參照文獻[6]的方法進行。具體用法:取第3～5代臍帶MSC，鑒定合格后將細胞懸浮于生理鹽水中，按1×106cells/Kg靜脈輸注，30 min內輸注完畢。每周輸注1次，4次為一個療程。所有患兒均接受一個療程的治療，且在治療后6個月內接受手術治療。治療前和治療后分別測定血清白蛋白濃度。

1.4 統計學方法

采用SPSS 13.0統計軟件包，計數資料采用logistic檢驗及X2檢驗，相關性分析采用Pearson檢驗，堵管的危險因素采用logistic多元回歸分析(Backward:LR法)。

2 結果

共收集引流管堵塞病例52例，其中男性23例(44.23%)，女性29例(55.77%)?；純耗挲g3～35個月(平均16.5月)，其中≤6個月者7例(13.46%)，6～12個月齡患兒11例(21.15%)，≥12個月者34例(65.38%)。本組中，腦室端堵塞占38例(73.0%)，腹腔端堵塞12例(23.1%)，引流管中段堵塞2例(3.8%)。

先將初步篩選的可能導致引流管堵塞的8個危險因素，包括腦脊液(Cerebrospinal fluid，CSF)蛋白、術前腦脊液白細胞總數、術前血白蛋白指標、術前APTT、術前腦室寬度、月齡、引流管末端位置和腦積水病因等，其具體數值以兩分組為因變量，分別作單因素Logistic回歸分析。結果顯示，術前腦脊液蛋白含量(P=0.000)、術前腦脊液細胞數(P=0.000)、術前血白蛋白(P=0.002)、患兒年齡(P=0.031)及引流管末端位置(P=0.010)組間差異有統計學意義；而術前APTT(P=0.792)、術前Huckmann值(P=0.329)及病因(P=0.264)等因素組間差異無統計學意義。

再以兩分組為因變量，以上述5個統計有意義的因素為自變量進行多因素非條件Logistic回歸，采用Backward:LR法，變量進入方程水準為a=0.05，剔除水準為a=0.1。最終得出5個高危因素，按相關性先后排序，依次是術前腦脊液細胞總數、術前腦脊液蛋白含量、月齡、引流管末端位置、術前血白蛋白指標等(表1)。

分析結果表明，術前腦脊液細胞數≥15×106/L者在堵管組中為28例(22.4%)，在對照組中為7例(5.6%)，兩組間差異有統計學意義(P=0.000)。術前腦脊液蛋白含量≥500 mg/L者在堵管組中為31例(24.8%)，在對照組中為11例(8.8%)，兩組間差異有統計學意義(P=0.000)?；純耗挲g≤12個月者在堵管組中為18例(14.4%)，在對照組中為17例(13.6%)，兩組間差異有統計學意義(P=0.001)。引流管末端位置位于枕角者，在堵管組中為14例(11.2%)，在對照組中為7例(5.6%)，兩組間差異有統計學意義(P=0.011)。術前血白蛋白含量＜30g/L者，在堵管組中為24例(19.2%)，在對照組中為14例(11.2%)，兩組間差異有統計學意義(P=0.001)。

11例接受MSC治療患兒，治療后血清白蛋白水平明顯升高[(34.6±1.2)g/L vs.(47.3±1.4)g/L，P0.05]。該組11例患者接受腦室-腹腔分流術后，發生引流管阻塞1例，發生率為9.09%，顯著低于未治療組的46.49%(P0.01)。提示MSC治療后白蛋白升高，可能是手術后引流管阻塞發生率降低的主要原因。

3 討論

本組回顧性分析顯示，術前腦脊液細胞總數、術前腦脊液蛋白含量、月齡、引流管末端位置、術前血白蛋白指標等5個因素，對分流術后引流管堵塞的發生有顯著影響，是預判分流術后是否發生引流管堵塞的重要指標。

術前腦脊液細胞數升高可使腦脊液細胞自行積聚，形成肉芽腫結構而堵塞引流管；并且，在腦脊液規律搏動的生物環境中，膠質細胞及炎性細胞更容易附著在引流管壁上[7]，從而導致引流管堵塞。

術前腦脊液蛋白含量升高，腦脊液黏稠甚至形成絮狀物，加之引流管管腔狹窄或存在活瓣結構，導致蛋白多積聚于管口、引流泵等處形成不溶于水的凝膠樣物，堵塞引流管。長期高蛋白含量腦脊液易刺激引流管腹腔端周圍大網膜組織包繞，形成局部假性囊腫，使分流管失去持續引流作用[8]。

低齡患兒，尤其早產患兒，是導致引流管堵塞的危險因素[9－10]。Tuli等[11]回顧了1 183例小兒引流管堵塞病例，發現年齡小于40周者與初次引流管堵塞及隨后的并發癥有高度相關性。低齡患兒免疫功能低下，體內各腔道窄小，術后短期內容易合并感染、出血等并發癥，從而導致引流管堵塞，而遠期則因其體格發育致引流管末端位置改變導致堵塞。

引流管置管位置的確定，對整個分流手術的成敗具有重大意義。大量報道指出，不同入路對引流管堵塞的影響無明顯差異，而引流管最遠端與脈絡叢的關系意義重大[12－13]，與本組結果一致。額角置管具有路程較短，體位簡單，容易刺中，不易造成術中出血及腦脊液漏等優點[12，14]。據統計，額角置管明顯優于枕角置管者[15]。

血清白蛋白作為反映營養狀況的指標，雖然受較多因素影響，但本組數據顯示，術前血白蛋白含量與分流術后引流管堵塞發生具有相關性。Kharaziha等[16]認為，營養狀況是兒童治療方案、并發癥、治療有效率及生存率的決定因素?；純盒g前營養狀況欠佳，術后易合并感染(顱內及皮下組織)，使引流管堵塞率增高。本組數據表明，營養不良患兒在MSC治療后白蛋白升高，這與MSC治療肝臟衰竭等多種疾病的臨床實驗結果相吻合[17]。MSC可分泌多種細胞生長因子，可能是其調整多種臟器功能的物質基礎。

綜上所述，我們認為，為降低腦室-腹腔分流術后引流管堵塞的發生率，術前應嚴格掌握手術指征，對腦脊液蛋白含量及細胞數升高者應推遲手術時間，采用外引流等方式緩解腦積水癥狀；同時積極改善患兒營養狀態；手術置管位置在無特殊情況下均應考慮行額角置管；對于年齡小于1歲的患兒，手術定位需更精確，并應綜合考慮生長發育因素對置管的影響。此外，也應把患兒的營養狀況、年齡等全身性因素作為重要的衡量手術預后的指標。對于營養不良患兒，適時開展MSC治療，對改善手術預后、減少并發癥的發生，具有一定的積極作用。

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