順鉑與氟尿嘧啶聯合化療對腹壁皮瓣的影響

周曉 王偉 戴捷 陳森林 肖騰飛 汪安蘭 李俊軍

整形外科修復腫瘤患者的術后缺損或功能再造中常需使用各種皮瓣，而腫瘤患者化療藥物的應用對皮瓣的影響是有待關注的問題之一。既往研究發現，實驗犬的隱皮瓣是一種較好的研究模型，但由于實驗犬腿部肌肉活動頻繁，難以制動，致使術后傷口撕裂現象多發，不利于術后觀察[1]。而腹壁皮瓣局部活動較少，張力較低，且腹壁皮瓣是腫瘤術后整形的常用皮瓣。故本實驗以雜種犬為研究對象，觀察術前化療藥物直接注射對腹壁皮瓣存活的影響。

1 材料與方法

1.1 實驗動物分組

健康成年雜種雄性犬21只(中南大學動物學部提供)，體質量7.0～14 Kg，隨機分為3組，即化療組、陰性對照組和空白對照組，每組各7只。

1.2 化療藥物及療程

化療組予以順鉑加氟尿嘧啶方案(PF)化療，其中順鉑(DDP，山東齊魯制藥公司，20 mg/支，批號7060052DB)為50 mg/m2，氟尿嘧啶(5-FU，上海旭東海普制藥公司，0.25 g/支，批號070503)為150 mg/m2，分別于第1、3、5天經隱靜脈給予，每21天為一個周期，共2個周期[2-3]。陰性對照組予以等量的生理鹽水及葡萄糖注射液。空白對照組不予任何藥物。化療組及陰性對照組均于全麻下取犬腹壁靜脈為穿刺點，予以淺靜脈留置針進行輸液。

1.3 皮瓣設計及手術方法

皮瓣手術于注射后第42～49天進行。術前15 min以3%戊巴比妥鈉麻醉(劑量30 mg/Kg)，備皮，實驗犬取仰臥位，6號兒童用氣管導管行氣管插管后以呼吸機輔助呼吸，術中以青霉素160萬U靜滴預防感染，消毒手術區皮膚，鋪單。于腹壁血管走行區域，以靜脈注射部位為中心進行皮瓣設計(圖1A)，沿設計線首先切開皮瓣遠端皮膚、皮下組織，分離腹壁靜脈動脈束，將其一并結扎、切斷，繼續沿設計線切開皮膚、皮下組織，結扎腹壁血管束向皮瓣周圍發出的分支，建立帶蒂皮瓣(圖1B)，而后將皮瓣原位縫合(圖1C)。

1.4 皮瓣形態觀察

術后3 d每天肌肉注射青霉素160萬U預防感染，術后每天予以絡合碘消毒腹部傷口，并觀察皮瓣變化。成活皮瓣判斷標準為:術后1周，外觀正常，有彈性，剪開皮膚有明顯滲血；壞死皮瓣判斷標準為:術后1周，外觀發黑，干燥，皺縮，無彈性，剪開皮膚無滲血。皮瓣存活率計算方法:術后當天、術后第30天，用坐標貼紙法測量皮瓣存活面積。用稱量紙的方法精確記錄壞死面積[4]。以皮瓣設計面積和壞死面積之差，得出皮瓣成活面積。

1.5 病理學觀察

于術后第30天將整個帶蒂皮瓣取下，取材后迅速置于10%中性甲醛溶液中，由病理科專科醫生按常規操作程序完成病理學分析。

1.6 統計學處理

2 結果

2.1 實驗動物存活情況

陰性對照組及空白對照組各有1只犬于皮瓣術后第二天死亡，其死亡原因為術后將麻醉狀態的實驗犬直接置于冰冷水泥地面，未能采取保溫措施所致(采取保溫措施后其余所有麻醉犬均存活)；化療組有2犬分別于第1周期化療第4天及第2周期化療第7天死亡，死亡前期均表現為頻繁嘔吐血性物質，并有便血，尸檢可見胃內大片潰瘍及糜爛，推測為化療后并發消化道出血致死。最終空白對照組6只，陰性對照組6只，化療組5只，共計17只實驗犬存活。

2.2 皮瓣存活情況及病理學觀察

術后2～5 d內，各組皮瓣均有不同程度的腫脹，術后無明顯變硬、收縮及色素沉著，個別皮瓣近邊緣處出現縫線脫落、腫脹、窄條或小片狀壞死區(圖1D)。術后30 d，各組皮瓣存活率相近(表1)，部分皮瓣邊緣呈小瘢痕愈合，鏡下顯示各組皮瓣表皮及皮下組織生長良好(圖2A)。

2.3 血管形態學觀察

將帶蒂皮瓣的靜脈縱切剖開，各組腹壁下靜脈內肉眼均未見有明顯血栓形成，鏡下血管壁連續，可見少量炎性細胞浸潤，未發現明顯血栓形成。各組實驗犬腹壁下靜脈的伴行動脈均未見血栓形成及炎細胞浸潤(圖2B)。

圖1 腹部皮瓣手術操作流程及皮瓣術后存活情況Fig.1Operative procedure and flap survival of abdominal flap

圖2 腹壁皮瓣術后第30天病理切片觀察(HE染色，100×)Fig.2Pathological observation of abdominal flap 30 days after surgery(HE staining,100×)

表1 各組實驗犬腹部皮瓣存活率比較(±s)Table 1The survival rate of abdominal flap in each group

表1 各組實驗犬腹部皮瓣存活率比較(±s)Table 1The survival rate of abdominal flap in each group

空白對照組陰性對照組化療組P值Blank control groupcontrol groupchemotherapy groupP Value術后當天皮瓣面積稱量紙重量(mg)32.27±9.4731.22±9.7632.34±5.600.970 Flap area on the day of surgery(weight of weighing paper,mg)術后30天皮瓣存活面積稱量紙重量(mg)28.60±6.7428.08±7.4228.79±4.250.981 Survival area on the 30th day after surgery(weight of weighing paper,mg)皮瓣存活率(%)89.94±7.2591.13±6.2889.43±6.440.910 Survival rate(%)

3 討論

針對頭頸部腫瘤患者，可在術前先進行化療，稱之為術前化療，又稱為新輔助化療。術前化療的最基本目的有兩個，首先是控制腫瘤全身性微小轉移灶，以減少全身性轉移機會，提高生存率；其次是控制腫瘤的局部發展，以降低局部復發機會，或縮小局部手術范圍，提高生活質量。現已證明新輔助化療可減少膀胱癌、乳腺癌、喉癌、骨肉瘤、軟組織肉瘤、非小細胞肺癌、食管癌及頭頸部癌的手術范圍，或將喪失手術指征的腫瘤經化療后變成可手術切除的腫瘤。

與普通腫瘤根治術不同，頭頸部腫瘤患者在接受根治性手術切除的同時，往往會伴隨嚴重的功能和外觀缺陷，極大地影響了患者的生存質量。因此，越來越多的頭頸部腫瘤患者要求術后修復重建。作為頭頸部腫瘤常用的術前化療方案，順鉑加氟尿嘧啶等藥物行術前化療皮瓣設計、供區選擇和皮瓣存活有無影響？化療藥物直接注射部位是否仍然適合作為皮瓣供區？靜脈直接注射部位的血管較其他部位的血管有何差異？這些都是亟待解決的問題。

許多化療藥物均對血管有一定的影響。目前研究較多的主要是化療藥物刺激局部靜脈導致的靜脈炎的防護問題。臨床普遍認為，化療藥物反復注射可導致靜脈血管內膜損傷，增加血管炎及血管閉塞的發生率[5]。我們的前期研究已證實，誘導化療后行皮瓣手術的實驗犬，在術后第7天行病理檢查時可見直接注射部位的靜脈血栓形成、血細胞聚集增多，而其他部位的靜脈均無明顯改變[1]。本實驗中，各組的靜脈血管并無明顯形態學變化，可能是因為既往研究中主要觀察術后第7天的病理形態學變化，而本實驗重點觀察術后第30天的血管改變，可能在早期階段確實有較多炎細胞浸潤與血栓形成，但隨著時間的延長，已經形成的血栓消失，血管得以自身修復，因此無明顯形態學方面的差異。

當靜脈直接注射部位作為皮瓣供區時，一般認為將增加手術的難度和術后并發癥的發生概率，包括術中出血量明顯增加、解剖游離血管難度增加、手術時間相對延長、術后傷口延遲愈合、皮瓣壞死、死亡率增高等[6-8]。但也有研究認為，術前化療并不增加術后并發癥和死亡率[9-10]。本實驗發現，各組動物的腹壁皮瓣均生長良好，說明短期化療對于皮瓣的存活影響不明顯，可能與皮瓣的存活和動脈血供關系密切，而化療藥物對于動脈的影響較輕有關。

需要指出的是，由于本實驗模擬術前的誘導化療，而術前化療一般只給予1～2周期，因此只能反映短程化療對血管和皮瓣的影響，多周期化療藥物刺激后是否有不同改變尚不可知。此外，實驗犬需在全麻下方可進行化療，而每天麻醉將給實驗犬帶來較大損害，故本實驗均為隔天麻醉后再給予順鉑加氟尿嘧啶方案化療，該方案以外的其他化療藥物在每天使用的情況下是否能得出同樣結論，尚待進一步研究。

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