丁基膠塞對大輸液不溶性微粒的影響及解決辦法

張雪梅,董 旭,徐 飛

(山東齊都藥業有限公司,山東淄博 255400)

大輸液中的不溶性微粒可造成人體局部循環障礙,引起血管栓塞和供血不足及組織缺氧而產生的水腫及靜脈炎。不溶性微粒對人體產生的危害已引起了廣泛的關注[1]。注射用鹵化丁基膠塞直接與藥物接觸,雖然其具有化學性氣密性好,無生理毒副作用等特點,但在使用過程中,仍然存在與藥物的相互作用,甚至影響藥物的物理性質與治療作用,故丁基膠塞的質量問題不容忽視,必須對其進行嚴格的檢驗和控制。

丁基膠塞在制備過程中需要添加一定量的硅油進行硅化處理,丁基膠塞的包裝和硅化等對其都是一種污染,產品高溫滅菌后硅油等雜質會從膠塞中釋放出來,產生不溶性微粒,嚴重影響產品的質量。考察丁基膠塞不同清洗工藝對藥品的質量影響,有重要的意義。本次實驗采用過濾后的注射用水和壓縮空氣對膠塞不同的清洗時間進行清洗,然后 115℃水浴滅菌 30 min后進行可見異物的檢查和不溶性微粒的測定,以確定不同的膠塞清洗方法對藥液中不溶性微粒的影響。

1 儀器和設備

Z WF-J6激光注射液微粒分析儀 (天津市天河醫療儀器研制中心)。丁基膠塞由煙臺某廠家及江陰某廠家提供 (廠家均提供合格證書)。生產所采用原輔料均符合國家標準。

2 方法與結果

2.1 不同的膠塞漂洗法對不溶性微粒的影響 生產中使用膠塞清洗機的標準清洗數量為每罐 20 000只,注射用水的溫度在 80℃左右。試驗 26口膠塞清洗方法分別按照淋洗 3 min,汽水混洗 7 min,漂洗 5 min及淋洗 3 min,汽水混洗 5 min,漂洗 5 min進行清洗,對比氯化鈉注射液產品滅菌前后不溶性微粒的情況,依照《中國藥典》2010年版 (二部)附錄ⅨC(光阻法)方法測定樣品微粒水平,結果見表 1。

經過以上的試驗 26口膠塞清洗方法按照淋洗 3 min,汽水混洗 7 min,漂洗 5 min(延長汽水混洗 2 min)進行清洗能夠保證不溶性微粒在低限(10μm滅菌后控制在 5以下),且上塞率在 98%以上。產品的不溶性微粒經過高溫滅菌后有明顯升高,原因為膠塞上的雜質經滅菌后脫落,尤其是膠塞結構中的丁基凹陷部分不易清洗,故增加汽水混合的清洗時間,延長膠塞在壓力和翻騰狀態下的清洗時間,加大了膠塞的清洗力度,有效的保證膠塞的清洗效果,提高產品質量。

2.2 部分治療性輸液與丁基膠塞的穩定性及相容性不佳,在與膠塞直接接觸后可造成產品的可見異物不合格且不溶性微粒明顯的增加。我公司對此做了大量的實驗,但不論怎樣改變丁基膠塞的清洗方法或者更換丁基膠塞生產廠家都不能有效的保證產品質量。故我們通過實驗對部分品種使用江陰某廠家的覆膜丁基膠塞能有效提高產品的穩定性,實驗結果見表2。

表 1 不同膠塞清洗方法對產品不溶性微粒的影響情況

表 2 不同膠塞對產品不溶性微粒的影響情況

通過以上對比實驗發現以上 3個品種與普通丁基膠塞的相容性不佳,產品滅菌后不溶性微粒明顯增加。但使用覆膜膠塞的產品不溶性微粒穩定,產品質量較高。根據以上實驗及我公司多年的實際生產經驗發現碳酸氫鈉注射液及肌苷氯化鈉注射液等 pH值大于 7.5的產品與普通丁基膠塞的相容性不佳,不溶性微粒明顯增加,易引起熱原樣反應[2]。替硝唑與甲硝唑等硝基咪唑類治療性輸液與普通丁基膠塞的相容性不佳,故生產時使用覆膜膠塞能有效的提高產品的穩定性。

3 討論

3.1 不同廠家生產的膠塞不溶性微粒情況不同,且同一廠家的膠塞本身不溶性微粒也不均勻。我公司在使用過程中發現同一廠家膠塞產品中混有平面、麻面兩種,經試驗:麻面產品的上塞率低、不溶性微粒偏高。我們建議廠家統一規格,并逐步切換為平面樣式。

3.2 不同輸液產品與普通丁基膠塞的相容性及穩定性不同,每種輸液產品在選擇丁基膠塞前或更換膠塞生產廠家時應進行相容性試驗和穩定性考察試驗,選擇能夠保證產品質量的丁基膠塞。

3.3 為了保證膠塞在使用過程中減少機械的摩擦,生產廠家會根據情況加入不同量的硅油進行硅化處理,不同的清洗工藝致使硅油的殘留量不同,進而影響產品的不溶性微粒和可見異物。我們可以根據實際的生產設備及清洗工藝要求生產廠家進行特定的硅油加入量并單獨供貨,且要求廠家加入的硅油一定要進行過濾,保證膠塞的質量。

[1] 李麗.大輸液中不溶性微粒的產生及解決方法[J].海峽藥學,2003,15(1):15-16.

[2] 郭丙炎,黃宇,彭清,等.藥用氯化丁基橡膠膠塞對不同pH注射劑不溶性微粒的影響[J].中國藥業,2009,18 (14):43-44.