鴉膽子油乳經胸腔熱灌注治療惡性胸腔積液的臨床研究

曾普華，蔣益蘭，蔡 美，潘敏求

（國家中醫藥管理局重點學科，湖南省中醫藥研究院附屬醫院/湖南中醫藥大學附屬中西結合醫院腫瘤科，湖南 長沙410006）

鴉膽子油乳經胸腔熱灌注治療惡性胸腔積液的臨床研究

曾普華，蔣益蘭，蔡 美，潘敏求

（國家中醫藥管理局重點學科，湖南省中醫藥研究院附屬醫院/湖南中醫藥大學附屬中西結合醫院腫瘤科，湖南 長沙410006）

目的 初步評價鴉膽子油乳經胸腔熱灌注治療惡性胸腔積液的臨床療效。方法 30例惡性胸腔積液患者經胸腔內置管引流排盡胸水，反復3次往腔內灌注45℃生理鹽水800～1 000 mL，每次保留20 min后充分排盡，最后將45℃生理鹽水100 mL+地塞米松15 mg+鴉膽子油乳60 mL注入胸腔，與胸水引流后經常溫生理鹽水100 mL+地塞米松15 mg+順鉑50 mg/m2胸腔灌注化療的30例進行對照。每周1次，共治療2次。結果 治療組總有效率為86.7%，對照組總有效率為63.3%，兩組近期療效差異有統計學意義（P＜0.05）；兩組生活質量（Karnofsky標準評分）治療后均較治療前明顯提高，差異有統計學意義（P＜0.01）；其中治療組提高幅度大于對照組，差異有統計學意義（P＜0.01）；治療組較對照組毒副反應發生率明顯減少(P＜0.05)。結論 鴉膽子油乳經胸腔熱灌注治療惡性胸腔積液有效率高，能改善患者生存質量，毒副反應輕。

惡性胸腔積液；鴉膽子油乳；熱灌注

惡性胸腔積液(malignant pleural effusion，MPE)常常會導致患者嚴重呼吸循環障礙，甚至危及生命。因此，積極治療MPE是延長腫瘤患者生存期和提高生存質量的有效措施之一。目前腔內用藥已成為治療MPE的常用手段之一，而探討一種高效低毒的治療方法有著重要的臨床意義。我科采用胸腔內置入中心靜脈導管引流聯合中藥鴉膽子油乳熱灌注治療MPE 30例，與常溫生理鹽水100 mL+順鉑50 mg/m2胸腔灌注化療30例進行比較。現將方法及結果報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

60例患者均經組織學或細胞學確診為MPE，并經胸片、胸部B超或CT證實合并中至大量單側胸腔積液者，Karnofsky（KPS）評分≥50分，生存時間>3個月。按隨機數字表法分成兩組各30例，其中治療組大量胸水27例，中量胸水3例；男17例，女13例；年齡 45～80 歲，平均（65±7.2）歲；原發病中肺腺癌16例，肺鱗癌3例，乳腺癌8例，淋巴瘤3例。對照組大量胸水26例，中量胸水4例；男18例，女12例；年齡 47～81 歲，平均（66±6.8）歲；其中肺腺癌 17例，肺鱗癌2例，乳腺癌9例，淋巴瘤2例。兩組一般資料比較，差異無統計學意義（P>0.05）。

所有患者在1個月內均未接受過放、化療及胸腔積液處理；治療前血常規、肝腎功能、心電圖等正常，無明顯心肺功能障礙。

1.2 治療方法

60例患者均經B超定位后常規操作下胸腔內置入中心靜脈導管引流，在2～3 d內持續、緩慢、間歇地排盡胸水。治療組經導管灌注45℃生理鹽水,每次800～1 000 mL,保留 20 min，再接一次性60 mL注射器盡量抽凈胸腔灌洗液,如此反復3次行胸腔內熱灌注,于最后一次排凈灌洗液,經導管注入45℃生理鹽水100 mL+地塞米松15 mg+鴉膽子油乳60 mL后拔管。對照組在經導管常規注入常溫生理鹽水100 mL+地塞米松15 mg+順鉑50 mg/m2行胸腔灌注化療后拔管。注藥后囑病人在2 h內變換體位，以利于藥物與胸膜均勻接觸。每周1次，2次為1個療程，共治療1個療程。出現毒副反應行常規止嘔、水化、對癥支持治療。

1.3 觀察項目

觀察治療前、治療后第4周末患者的胸片、B超檢查或CT及KPS評分變化。觀察兩組治療前、治療后第2周末血常規、肝腎功能以及注藥過程和注藥后1周內是否出現惡心嘔吐、胸痛、發熱等毒副反應。

1.4 療效標準[1]

顯效(CR)：胸水消失，或僅有少量，癥狀消失維持至少4周；有效(PR)：胸水減少>1/2以上，癥狀改善，維持 4周以上不再需要抽液；無效(NC+PD)：治療后胸水仍繼續或迅速產生或減少<1/2，治療4周仍須再次抽液。總有效率為顯效和有效所占整體比例，生活質量按KPS評分，毒副反應按WHO標準進行評價。

1.5 統計學分析

檢驗水平a=0.05，應用SPSS 11.0統計軟件包進行處理，計數資料采用χ2檢驗，計量資料采用t檢驗，等級資料采用Radit分析。

2 結果

2.1 兩組近期療效比較

兩組近期療效比較，治療組優于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表 1。

表1 兩組近期療效比較 （例）

2.2 兩組治療前后KPS評分比較

治療前兩組KPS評分差異無統計學意義（P＞0.05），治療后兩組均較治療前明顯提高，差異有統計學意義（P＜0.05）；其中治療組提高幅度大于對照組，差異有統計學意義（P＜0.01），見表 2。

表2 兩組治療前后KPS評分比較 （分，）

表2 兩組治療前后KPS評分比較 （分，）

注：與本組治療前比較*P<0.05；與對照組比較△P<0.01。

組 別治療組對照組n 30 30治療前58.5±7.4 59.3±6.7治療后68.4±9.7*63.3±10.2*差值10.2±7.3△4.6±6.5

2.3 兩組毒副反應發生率比較

治療后對照組毒副反應發生率除發熱外均大于治療組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表 3。

表3 兩組毒副反應發生率比較 [例（%）]

3 討論

MPE指由惡性腫瘤累及胸膜或胸膜原發性腫瘤所致的胸腔積液，其產生的主要機制是腫瘤阻塞了壁層胸膜血管、淋巴管或轉移致縱隔淋巴結，使胸腔積液的回流吸收受阻，以及腫瘤直接侵犯和伴隨的炎癥，使毛細血管的通透性增加所致[2]。臨床上惡性腫瘤患者一旦出現MPE，即意味著病變已局部轉移或全身播散，病變已到晚期，失去了手術治療機會。而積液量往往較多，且發展迅速，使肺擴展受到了機械性限制，影響心肺功能，易并發肺不張和反復感染，常常造成患者嚴重呼吸循環障礙，極大影響了患者的生存質量，如不及時治療，可危及生命。惡性腫瘤患者并發MPE，其平均生存期大約為6個月[3]。因此，積極治療MPE是延長腫瘤患者生存期和提高生存質量的有效措施。

胸腔穿刺引流是當前治療MPE的常用方法[4]。其關鍵是盡量讓積液引流徹底后，行細胞毒性藥物及協同免疫制劑胸腔內給藥，一方面使胸腔的壁層和臟層胸膜粘連增厚，降低其通透性，減少胸水滲出；另一方面，藥物能直接通過胸膜吸收進入體循環，再隨血液到達腫瘤組織，從而對腫瘤產生“雙路治療”作用，達到控制MPE的目的。

近年來臨床報道較多的治療MPE藥物有順鉑、阿霉素、博來霉素等細胞毒性藥物及白介素-2、干擾素、短小棒狀桿菌、沙培林、高聚金葡素、胞必佳等生物制劑，還有欖香烯乳劑、鴉膽子油乳劑等中藥制劑。其中順鉑是目前應用較多的腔內給藥之一，其屬于細胞周期非特異性藥物，作用于S期、G2期，切斷拓撲異構酶結合的DNA雙鏈，臨床主要用于肺癌、乳腺癌、卵巢癌及惡性淋巴瘤等引起的MPE，其用藥后常出現消化道反應、骨髓毒性的副反應，常需止嘔、水化和營養支持治療。

鴉膽子油乳系苦木科植物DNA合成的果實，具有清熱解毒、殺蟲止痢、腐蝕贅疣、軟堅散結等功能。其主要成分油酸能抑制拓撲異構酶活性，抑制細胞DNA合成及生長，選擇性破壞癌細胞膜和線粒體等膜性系統，使癌細胞變性壞死，而對正常細胞無損害；還具有改善機體免疫功能及骨髓干細胞造血作用。另外,鴉膽子油乳是由鴉膽子脂肪油與乳化劑合成，因其油乳滴與癌細胞有較好的親和力，長時間粘附在癌細胞周圍，使其網狀內皮系統的吞噬細胞所吞噬，同時其在體內的定向分布作用，使抗腫瘤藥物在該處有較高濃度，從而大大提高了抗腫瘤效果[5]。

熱灌注化療是當前一種治療MPE的新方法，其優點:①通過熱直接殺滅癌細胞；②增強某些化療藥物的腫瘤滲透性(直接滲透深度可達5 mm)和細胞毒性,誘導腫瘤細胞凋亡,預防腫瘤復發,提高患者生存率；③產生熱休克蛋白,誘發機體的特異性免疫,活化NK細胞,使DC細胞增多,促進抗原的遞呈作用,抑制腫瘤轉移；④物理沖刷作用將滯留在體腔內的癌細胞沖出體外；⑤可以提高用藥劑量,使腔內抗癌的濃度大大高于體循環濃度,但不增加全身毒性；⑥由于水的流動性比較好,可以充滿胸腔的每個角落,減少死腔,達到最佳治療效果[6]。

本研究治療組應用胸膜刺激征較輕、相對高效低毒的鴉膽子油乳配合熱灌注治療MPE，臨床總有效率達86.7%，而對照組單用順鉑有效率63.3%，兩組近期療效差異有統計學意義（P＜0.05）。治療組生活質量（Karnofsky標準評分）提高幅度大于對照組，差異有統計學意義（P＜0.01），治療組較對照組毒副反應發生率明顯減少(P＜0.05)。本研究表明鴉膽子油乳經胸腔熱灌注能較好地控制MPE，明顯改善患者生活質量，且毒副反應較輕，值得臨床進一步推廣。

[1]吳一龍.肺癌多學科綜合治療的理論與實踐［M］.北京：人民衛生出版社，2000：281-282.

[2]孫 燕.臨床腫瘤內科手冊.第5版[M].北京：人民衛生出版社，2008：770.

[3]王 東.腫瘤急癥治療學[M].北京：人民軍醫出版社，2006：68-70.

[4]Stather DR,Tremblay A.Use of tunneled pleural catheters for outpatient treatment to malignant pleural effusions[J].Curr Opin Pulm Med,2007,13(40:328～333.

[5]謝艷萍，聶 森，王 飛，等.鴉膽子油乳聯合順鉑胸腔灌注治療惡性胸腔積液臨床觀察[J].臨床肺科雜志，2007,8（12）:809-810.

[6]顧勤花.胸腔熱灌注化療研究進展[J].臨床肺科雜志，2006,5（11）：634.

（本文編輯 馬 薇）

Clinical study of kosum grease emulsion via perfusion for malignant pleural effusion

ZENG Pu-hua,JIANG Yi-lan,CAI Mei,PAN Min-qiu
(Affiliated Integrated Chinese and Western Hospital,TCM University of Hunan,Changsha,Hunan 410006,China)

Objective To evaluate the clinical efficacy of kosum grease emulsion via perfusion for the malignant pleural effusion.Methods 30 patients with malignant pleural effusion were drained with the chest drainage tube,then,the normal saline 800～1000 mL at 45 ℃ was instilled,after retaining 20 minutes,the saline was drained fully,repeated 3 times,and in the final time,the 45℃saline 100 mL+Dexamethasone 15 mg+kosum grease emulsion 60 mL was instilled into the chest,which was compared with that30 patients treated with pleural chemotherapy,after pleural drainage,the warm saline 100 mL+dexamethasone 15 mg+cisplatin 50 mg/m2was instilled,1 time 1 week,total twice.Results The total effective rate was 86.7%in treatment group,63.3%in control group(P=0.030);according to Karnofsky standard score,the life quality of patients in both groups was improved after treatment(all P=0.001);in which,the patient in treatment were more obvious(P=0.002);the incidences of side effects in treatment group were significantly reduced than that in control group(P=0.048).Conclusion Kosum grease emulsion viainfusion for malignant pleural effusion is effective which can improve the life quality of patients and lower the side effects.

malignant pleural effusion;kosum grease emulsion;infusion

R734.2

B

10.3969/j.issn.1674-070X.2011.05.017.051.03

2011-03-09

國家中醫藥管理局重點學科（中醫腫瘤病學）人才培養基金資助（2010）。

曾普華（1976-），男，湖南長沙人，醫學博士，主治醫師，主要從事惡性腫瘤的中西醫結合診治研究。