復方苦參注射液聯合沙利度胺治療晚期原發性肝癌臨床觀察

陶玉華

(南通市中醫院腫瘤科，江蘇南通226001)

原發性肝癌是嚴重危害人們健康的常見惡性腫瘤之一，大多數發現時已屬晚期，手術、放療、化療、射頻治療、肝動脈插管化療栓塞術、分子靶向治療只適合一部分患者，復方苦參注射液由苦參、土茯苓、白茯苓、半枝蓮、黃芪等十多味中藥經現代技術加工而成，具有多種抗腫瘤活性、抗血管生成、調節免疫等作用，沙利度胺具有抗血管生成作用。我科于2006年10月至2009年8月采用復方苦參注射液聯合沙利度胺治療31例，并與常規西藥治療31例作對照觀察，收到良好效果，現報告如下:

1 資料與方法

1.1 臨床資料

入組對象均為我科住院病人，經B超、CT、MRI以及AFP檢查均確診為原發性肝癌，均無手術適應癥，TNM臨床分期均為IV期，根據隨機、雙盲原則分為兩組:治療組31例，男性25例，女性6例，平均年齡為(46.1±6.8)歲，病程為(3.2±0.6)月，肝臟貯備功能Child-Pugh分級，A級11例，B級15例，C級5例，巨塊型25例，彌漫型6例;對照組31例，男性26例，女性5例，平均年齡為(47.2±5.7)歲，病程為(3.3±0.4)月，肝臟貯備功能Child—Pugh分級，A級12例，B級14例，C級5例，巨塊型27例，彌漫型4例，兩組一般資料比較無統計學差異(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 治療方法

對照組采用常規護肝、降酶、利尿、補充白蛋白、止痛(按WHO三階梯鎮痛療法)、維持水電解質平衡等治療，治療組在常規治療的基礎上加用復方苦參注射液聯合口服沙利度胺治療，用生理鹽水250 mL加復方苦參注射液(商品名:巖舒注射液。山西振東金晶制藥有限公司生產，批準文號:國藥準字Z14021231，每支5 mL)25 mL，靜脈點滴每日1次，21 d為1療程，停10 d后重復使用，沙利度胺(Thalidomide，又名反應停，化學名為酞米哌啶酮)100 mg口服，每晚1次，每周增加100 mg，直至600 mg/d，并貫穿療程始終。

1.3 觀察指標

(1)療效評定標準:近期療效評價標準按照新的實體瘤療效評價標準(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors，RECIST)［1］，目標病灶的評價:完全緩解(CR)指所有目標病灶消失，部分緩解(PR)指基線病灶最大徑之和至少減少30%，病變進展(PD)指基線病灶最大徑之和至少增加20%或出現新病灶，病變穩定(SD)指基線病灶最大徑之和有減少但未達PR或有增加但未達PD;非目標病灶的評價:完全緩解(CR)指所有非目標病灶消失和腫瘤標志物恢復正常，未完全緩解/病變穩定(IR/SD)指一個或多個非目標病灶持續存在和(或)腫瘤標志物高于正常，病變進展(PD)指出現新病灶和(或)非目標病灶明確進展。(2)疼痛療效評價［1］，根據VRS法，可分為:完全緩解(CR)指疼痛完全消失;部分緩解(PR)指疼痛明顯減輕，睡眠基本不受干擾，能正常生活;輕度緩解(MR):疼痛有所減輕，但仍感有明顯疼痛，睡眠生活仍受干擾;無效(NR)指疼痛無減輕。(3)生活質量(QOL)評價，以KPS評分標準為依據，凡治療結束后較治療前上升≥10分為提高，減少≤10分為下降。(4)不良反應按照WHO抗癌藥物毒性反應分度標準評價［2］。

1.4 統計學方法

采用SPSS11.5統計軟件進行統計，采用χ2檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 近期療效:治療組疾病控制率(CP+PR+SD)為61.3%，對照組疾病控制率(CP+PR+SD)為29.2%，兩組比較有顯著性差異(P＜0.01)，見表1。

表1 兩組近期療效比較Tab.1 Comparison of short-poriod efficacy between 2 groups

2.2 兩組肝區疼痛療效比較，治療組比對照組具有更高的緩解率(P＜0.05)，見表2。

表2 兩組肝區疼痛療效比較Tab.2 Comparion of liver area pain between 2 groups

2.3 生活質量(QOL)提高情況，治療組治療后生活質量有明顯提高，兩組比較差異具有顯著性(P＜0.01)，見表3。

表3 兩組生活質量療效比較Tab.3 Comparison of QOL between 2 groups

2.4 兩組不良反應的比較，兩組病例在心、肝、腎功能及血尿常規方面均未發現明顯病理性改變，無過敏反應發生，治療組有1例出現短暫頭昏、惡心，繼續治療后癥狀消失，兩組比較無統計學差異(P＞0.05)。

2.5 隨訪結果:所有病例均通過門診及電話進行隨訪，無失訪病例，隨訪至2010年1月，治療組9例存活，22例死亡，生存時間為4.1～12.3月，中位生存時間為7.3月，對照組3例存活，28例死亡，生存時間為2.2～7.4月，中位生存時間為4.5月，兩組比較有顯著性差異(P＜0.01)。

3 討論

復方苦參注射液是根據中醫扶正祛邪理論由苦參、土茯苓、白茯苓、半枝蓮、黃芪、冬蟲夏草等十多味中藥提取而成，具有以下作用:1、直接殺傷腫瘤細胞、促進腫瘤細胞凋亡、抑制腫瘤細胞生長［3-5］。2、明顯抑制血管生成，發揮拮抗腫瘤細胞的增殖和遷徙作用［5-6］。3、提高機體免疫功能，增加淋巴細胞轉換率(LBT)、自然殺傷細胞(NK)活性，使T細胞亞群中T3、T4顯著升高，T8相對降低，使T4/T8比值升高［7］。4、對癌痛療效明顯，同時能夠改善患者食欲、睡眠等一般情況［8-9］;沙利度胺曾于20世紀60年代用于早孕反應，很快因嚴重的致畸作用撤出市場，研究發現由于其抗血管生成作用，影響孕婦妊娠初期胎兒某些器官的血管生成，造成畸形，實驗研究證明，沙利度胺可以減少肉芽組織的血管密度，對由VEGF、bFGF誘發的血管生成有很強的抑制作用［10-11］，能抑制人肝癌細胞株SMMC-7721及荷瘤鼠腫瘤血管生成［12］，沙利度胺還可以降低血清TNF-α和IL-6水平，從而改善由此誘導的惡病質狀態和代謝紊亂［13］。惡性腫瘤的生長、擴散、轉移與血管生成有密切關系，腫瘤組織內部始終處于缺氧狀態，為了滿足自身的不斷增殖，腫瘤組織內高表達血管內皮細胞生長因子(VEGF)，促進腫瘤組織的新生血管形成，但腫瘤組織內血管是無序、雜亂的，血管壁的通透性是增加的，導致腫瘤組織內高滲透壓，從而使抗腫瘤藥物無法達到腫瘤組織內部發揮抗腫瘤作用，復方苦參注射液與沙利度胺聯合使用可能具有雙重的抗腫瘤血管生成，使腫瘤內血管正?；瑫r抑制新生血管生成，降低腫瘤內部滲透壓，使藥物能夠順利達到腫瘤內部，同時兩藥聯合能夠改善患者免疫功能，可能通過ADCC作用殺滅腫瘤細胞，其抗腫瘤作用具有協同性，同時還可以減輕癌痛，改善患者生活質量，明顯改善晚期肝癌患者預后，其確切機制有待進一步研究，而對于無法手術的晚期肝癌不失為一個較好的選擇。

［1］孫 燕，石遠凱.臨床腫瘤內科手冊［M］.北京:人民衛生出版社，2007:149-156，258-260.

［2］Miller A B，Hoogstaten B，Staquet M，et al.Reporting results of cancer treatment［J］.Cancer，1981，47(1):207-214.

［3］李 芮，杜健鵬，侯仰韶，等.復方苦參注射液對SGC-7901，HepG2和BEL-7402腫瘤細胞作用的實驗研究［J］.腫瘤研究與臨床，2006，18(1):8-10.

［4］王曙光，孫 彤，樊巧云.巖舒注射液治療癌癥40例臨床觀察［J］.安徽中醫學報，1999，18(1):24.

［5］張 彥，蔣繼愷，劉小珊，等.苦參堿誘導K562白血病細胞分化和凋亡的實驗研究［J］.癌癥，2000，19(8):756-758.

［6］王 兵，伍國俊，徐 鈞.氧化苦參堿誘導血管內皮細胞增殖的抑制作用［J］.實用腫瘤雜志，2000，15:297-300.

［7］李 敏，錢曉萍，劉寶瑞.奧沙利鉑聯合復方苦參注射液抗血管生成作用的實驗研究［J］.中國癌癥雜志，2008，18(3):167-171.

［8］馮 柏，趙學群.復方苦參注射液對肺癌患者免疫功能的影響［J］.中國藥房，2007，18(33):2612-2613.

［9］趙曉光，宋明霞.巖舒注射液(復方苦參注射液)治療晚期腫瘤癌痛的療效觀察［J］.河南腫瘤雜志，1998，11(4):328.

［10］于 強，孫建國，高 峰，等.巖舒注射液治療晚期消化道惡性腫瘤臨床觀察［J］.黑龍江醫藥，1999，12(2):116.

［11］Kenyon B M，Brown F，D＇Amato R J.Effects of thalidomide and related metabolites in a mouse corneal of neovascularization［J］.Exp Eye Res，1997，64(6):971-974.

［12］Anargyrou K，Dimopoulos MA，Sezer O，et al.Novel anti-myeloma agents and angiogenesis［J］.Leuk Lymphoma，2008，49(4):677-689.

［13］孫 萍，張良明，孫等軍，等.沙利度胺對人肝癌細胞株SMMC-7721體內外腫瘤血管的影響［J］.中國醫學創新，2009，6(6):3-4.

［14］熊 莉，張燦珍，張曉娟.沙利度胺(反應停)治療癌癥惡病質的實驗研究［J］.藥學與臨床研究，2007，15(5):357-360.