健脾化濕顆粒的制備工藝研究

杜建平，施之琪*，江志強

1廣東省中醫研究所，廣州 510095；2廣州中醫藥大學，廣州 510405

健脾化濕顆粒來源于臨床經驗方。該方以四君子湯為基礎，由柴胡、白芍、茯苓、白術等多味疏肝健脾化濕類中藥組成，臨床常用于肝炎、慢性胃炎、膽囊炎、脅間神經痛等屬肝郁脾虛濕滯者。本研究以中醫藥理論為指導，根據現代中藥化學、藥理研究成果及臨床使用特點，利用現代制劑技術對上述多味中藥的提取、濃縮、干燥和成型工藝進行了研究，確定了健脾化濕顆粒的制備方法[1]。

1 儀器與試藥

DZF-6050真空干燥箱 （上海一恒科技有限公司）；電子分析天平 （METTLERXS205DU，瑞士）；TC-15套式恒溫器 （海寧市新華醫療器械廠）；Agilent 1200高效液相色譜儀 （美國Agilent公司）；DC-1500噴霧干燥機（上海達程公司）；GK-70型干式造粒機（江蘇瑰寶制藥機械廠）。

柴胡、茯苓、白芍、白術等藥材均購于廣東省藥材公司中藥飲片廠，經廣東省中醫研究所鑒定和檢驗，符合《中國藥典》2010版藥材質量標準；芍藥苷對照品（中國藥品生物制品檢定所，批號：110736-200526）；糊精、淀粉、麥芽糖糊精、乳糖均為藥用規格；甲醇為色譜純；其它試劑均為分析純；水為超純水。

2 方法與結果

2.1 健脾化濕顆粒的制備和含量測定[2]

2.1.1 試驗設計 本處方在預試驗考察的基礎上，采用正交試驗優化提取工藝參數，設定提取時間（A）、加水量（B）和提取次數（C）作為考察因素，各因素取3個水平，以L9（34）正交試驗表安排試驗，篩選最佳工藝條件，因素水平見表1。

表1 因素水平表

2.1.2 正交試驗樣品制備 按處方量的比例稱取柴胡、茯苓、白芍、白術等藥材共9份，分別按表2的正交試驗安排水煎煮提取，提取液濾過、濃縮、放冷，置100 mL量瓶中，加水稀釋至刻度，搖勻，即得。

陰性樣品制備：按處方量的比例稱取除白芍外其他藥材共1份，依法水煎煮提取，提取液濾過、濃縮、放冷，置100mL量瓶中，加水稀釋至刻度，搖勻，即得。

2.1.3 芍藥苷含量測定方法[3]照《中國藥典》2010版一部“白芍”項下進行芍藥苷含量測定。

色譜條件：色譜柱為phenomenex C18柱（4.6 mm×250 mm，5 μm）；流動相為乙腈-0.1%磷酸溶液（14∶86，V/V）；檢測波長為230 nm；流速為1 mL· min-1；柱溫為30℃。

對照品溶液的制備：精密稱取芍藥苷對照品6.35 mg置100 mL量瓶中，加甲醇使溶解并稀釋至刻度，搖勻，即得（63.5 μg·mL-1）。

供試品溶液的制備：精密吸取樣品溶液1 mL，置于10 mL量瓶中，加水稀釋至刻度，搖勻，過0.45 μm微孔濾膜，取續濾液，即得。

照上述色譜條件測定，供試品穩定，陰性無干擾。

2.1.4 干膏得率的測定 精密吸取正交試驗樣品10 mL置于恒重的蒸發皿中，水浴蒸干，照干燥失重測定法（《中國藥典》2010年版一部附錄Ⅸ G）測定，按下列公式計算出膏率。

W為10 mL濃縮液中干浸膏重量，V為定容體積，Wt為藥材重量。

2.1.5 提取工藝的優選[4]取9份正交試驗樣品，分別測定芍藥苷提取率和干膏得率，結果各按0.5的權重系數進行綜合評分，利用SPSS12.0統計軟件對評分結果進行數據處理，由直觀分析和方差分析判斷各因素對提取效果的影響程度，篩選出在該試驗條件下的優化提取參數。結果見表2、表3。

表2 正交試驗結果

表3 方差分析結果

分析可知，影響提取效果的因素順序為：提取次數（C）＞提取時間（B）＞加水量（A）；由此得出的最佳工藝組合為A3B3C3。由表3方差分析結果顯示，提取次數（P＜0.05）和提取時間（P＜0.05）對試驗結果影響顯著，而加水量對試驗結果影響不顯著。綜合考慮各方面因素，擬確定選擇A2B3C2作為水提取工藝參數，即加水10倍，提取2次，每次提取2 h。

2.1.6 驗證試驗 為確定該工藝的優劣和穩定性，按處方比例稱取藥材，共3批，按上述優選提取工藝和測定方法進行驗證試驗，分別測定樣品中的干膏得率和芍藥苷提取率，結果見表4。

結果表明，驗證試驗的綜合評分和芍藥苷提取率均較高，正交試驗優選的工藝條件合理、穩定可行。

表4 工藝驗證試驗

2.2 濃縮工藝的確定

中藥提取液在濃縮時，既要求高濃縮率，又不能損失有效成分。普通常壓濃縮加熱時間長，耗能大，現多不采用此法。本工藝結合現代設備條件，對提取液采用減壓濃縮。結果表明，溫度在75～85℃，真空度在-0.06～-0.08Mpa之間，可達良好的濃縮效果。

2.3 干燥工藝的確定

本研究采用先進的噴霧干燥法制備浸膏粉，再行制粒。在固定出風溫度為80℃的前提下，對影響噴霧干燥的主要因素料液相對密度、進風溫度進行了考察。以粉末含水量和粉末性狀作為評價噴霧干燥效果指標，利用單因素試驗法選擇噴霧干燥工藝參數，試驗方案和結果見表5。

由實驗結果可知，料液濃度低時，料液干燥速度慢，膏粉含水量會增加，膏粉易結成團塊，色澤深，與高密度液體相比，粘壁更嚴重。綜合考慮噴干效果和節約工時，以料液相對密度1.10為宜。進風溫度對產品質量和工作效率也有較大影響，在較高的進風溫度的同時，加大抽氣量，即可以加快噴干速度，又可以很好地保持噴干粉的性狀。所以本試驗選擇180℃為進風溫度。

表5 健脾化濕顆粒噴霧干燥試驗結果

2.4 成型工藝的研究

2.4.1 輔料選擇 由于本方臨床服用劑量較大，為了使制得的顆粒具備適宜服用體積，故不宜加入過多輔料。而干法制粒技術可以大大減少顆粒制備的輔料用量，提高顆粒收率并節約工時和能源，因此成型工藝采用干法制粒。選用價廉易得的麥芽糖糊精、糊精、乳糖和可溶性淀粉作為輔料，以干膏粉第一次通過干法制粒機所得合格顆粒的一次成型率為指標，對輔料的配比進行優選，結果見表6。

結果顯示，加入20%的麥芽糖糊精，顆粒的一次成型率較高，達38.05%，為減少輔料的用量，增大顆粒的成型性，故選擇20%的麥芽糖糊精用量。

表6 不同輔料對健脾化濕顆粒成型性的影響

2.4.2 健脾化濕顆粒制備 按上述優選的結果，取噴干粉與20%的麥芽糖糊精混合均勻，采用GK-70型干式造粒機進行制粒，工藝參數為：室溫25℃，52%相對濕度，15r·min-1轉速，干壓送樣頻率為30r· min-1，12目篩整粒，主壓為3.5～4.0 Mpa。結果顯示制粒效果良好，能滿足產品要求。

2.4.3 健脾化濕顆粒臨界相對濕度的測定 將健脾化濕顆粒置于已恒重的稱量瓶底部，厚度不超過2 mm，準確稱量后置于分別盛有7種不同濕度的干燥器內，打開稱量瓶蓋，于25℃恒溫箱中保持72 h后，精密稱量，計算顆粒吸濕百分率。以吸濕百分率為縱坐標，相對濕度為橫坐標，繪出顆粒吸濕平衡曲線，通過作圖法求得臨界相對濕度。由圖1可知，制成的顆粒吸濕性一般，其臨界相對濕度為68%，在生產本制劑時，車間環境的相對濕度控制在50%即可。

圖1 健脾化濕顆粒臨界相對濕度測定

3 討 論

本方白芍柔肝止痛，芍藥苷是其主要有效成分和質量控制指標。采用芍藥苷與得膏率兩個指標綜合評分對水提取的效果進行評價。

使用的噴霧設備為實驗用小型DC-1500噴霧干燥機，不能設定進料速度和抽氣速度參數。通過預實驗，發現出風溫度設定在80℃時，干燥效果較好。本實驗選擇了對噴霧干燥效果影響較大的藥液濃度和進風溫度兩個指標做進一步考察。

搖擺制粒、離心造粒和干壓制粒都是本工藝可以選擇的制粒方法。對健脾化濕顆粒的制粒方法進行了預試驗,用干壓制粒法不僅易制粒,且顆粒色澤均勻,服用量少,因此采用了干壓制粒法。通過對輔料的篩選，選擇麥芽糖糊精制備的顆粒，其成型性和性狀明顯優于可溶性淀粉等其他輔料。

[1] 陳楊芳，王 珍，陳師農，等.祛風除痹顆粒制備工藝的實驗研究[J].安徽醫藥，2009，13(1)：19-21.

[2] 湯建成，王溶溶，陳丹菲，等.糖足顆粒的制備工藝研究[J].中藥新藥與臨床藥理，2009，20(4)：383-5.

[3] 國家藥典委員會.中華人民共和國藥典 （一部）[S].北京：中醫藥科技出版社，2010：96-7.

[4] 何 健，韓正洲，張躍飛.正交試驗法優選苦參配方顆粒的提取工藝[J].海峽藥學，2011，23(5)：25-6.