吡啶類化合物在醫藥領域的應用

徐靜

(南京雨花臺鐵心橋社區醫院 南京 210012)

1 吡啶類藥物在治療癌癥方面的應用

癌癥是嚴重威脅人類生命和健康的惡性疾病,據世界衛生組織報告,2008年全球估計有1240萬人罹患癌癥,760萬人死于癌癥,到2010年,癌癥將超越心臟病成為人類的頭號殺手。癌癥成為和人們關系最為密切的疾病之一，發病率和死亡率都位居“前三甲”，嚴重危及人體健康和生命健康。迄今為止,治療癌癥的藥物已達幾十種,但是由于癌癥發病機理復雜,能治愈癌癥的藥物還很罕見。因此,研究防癌和抗癌藥物及其作用機制具有重大的現實意義和理論價值。

在防治癌癥方面，吡唑并(3,4-b)吡啶化合物是一類非常重要的藥物，該類物質為稠雜環,由于其特定的生理活性以及和吲哚、氮雜吲哚等在結構上的類似性,引起了人們廣泛的興趣。臨床研究表明該類化合物在防治腫瘤和癌癥方面有很好的療效。因此人們對該類化合物的研究愈來愈深入和廣泛,目前已合成出成千上萬種吡唑并吡啶衍生物。

傳統的臨床抗癌藥物主要是順式鉑配合物，但在其發展過程中也遇到了一些困難和問題。以鉑類抗癌藥物為例,它們在臨床使用中容易產生毒副作用,如神經毒性、肝毒性、腎毒性、耳毒性、骨髓毒性等,這嚴重制約了鉑類藥物的療效和長期使用。為了降低這些藥物的毒性和提高藥物的適用性。一系列新的藥物被設計和合成出來，其中比較重要的就是吡啶類藥物，該結構經研究表明具有良好的廣譜抗癌活性,圖1。

2 吡啶類藥物在治療乙型病毒性肝炎方面的應用

乙型病毒性肝炎是由乙型肝炎病毒感染引起的一種常見的世界性傳染疾病，傳染性也很強，一直嚴重危害人類健康，至今仍是世界性的醫學難題。世界衛生組織估計全世界大約有20億乙型肝炎病毒感染者，其中3.5億人為慢性乙型肝炎病毒感染者，每年約有100萬人死于HBV感染所致的肝衰竭、肝硬化和原發性肝細胞癌。

我國有1.2億病毒攜帶者。屬乙型肝炎病毒感染高流行區，一般人群的乙型肝炎病毒感染率為9.09%，乙肝病毒感染已成為危害人類健康的重要疾病。目前，臨床上應用的干擾素和核苷類抗乙型肝炎病毒藥物雖然在治療乙肝病毒的過程中取得了一定的療效，但免疫調節劑的低應答率和核苷類似藥物耐藥性病毒株的出現以及停藥反彈等因素使其應用受到了限制。非核苷類化合物種類繁多，結構不一，抗乙型肝炎病毒的作用機制不同于核苷類藥物，且有許多具有較好的抗乙型肝炎病毒活性。而吡啶類藥物是其中比較重要的抗乙型肝炎病毒非核苷類藥物。Lee JS在Bioorganic Medical Chemistry Letter報導在非核苷類乙型肝炎病毒逆轉錄酶抑制劑的研究基礎上開發了一類新型HBV逆轉錄酶抑制劑，其中2,5-吡啶羧酸衍生物N-(1-羥基-2-甲基丙基-2-基)-6-(4-(3-(異丁基氨基)吡啶-2-基)哌嗪-1-羧基)煙酰胺的活性和選擇性均優于核苷類似物。目前該藥物還處于臨床測試階段，估計很可能被批準入市。

圖1 吡啶類抗癌藥物的結構

3 吡啶類藥物在治療心臟病方面的應用

心臟病是人類健康的頭號殺手。隨著我國人口的老齡化和人們生活習慣及膳食結構的改變，心臟病的發病率有逐年增高的趨勢。我國每年僅因冠狀動脈粥樣硬化發生心肌梗死的就有約40萬人，心臟病已成為威脅人類生命和健康最嚴重的疾病之一。氯吡格雷(clopidogrel)聯合阿司匹林抗血小板治療急性心臟病已經成為一個標準的程序和方法。但是近年的臨床研究發現服用氯吡格雷后在血小板功能抑制方面未能達到預期作用的現象。被稱為“氯吡格雷抵抗”。于是一些改良型藥物被研發出來以改善這種抵抗。普拉格雷就是一種最為重要的一種。普拉格雷(Prasugrel)即2-[2-(乙酰氧基)-6,7-二氫噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基]-1-環丙基-2-(2-氟苯基)乙酮是種快速激活的吩噻并吡啶類藥物,和氯吡格雷一樣,需經肝臟激活,才能發揮藥用價值。但它具有比氯吡格雷更強的血小板聚集抑制率,且個體差異性更小。由于其目前專利保護期已滿，目前國內有很多廠家已經將該藥物的生產流水線化。

4 結語

近年來一些富有創造性的新觀念和新方法被用于吡啶類藥物的設計和開發,由此帶來了大量的新知識和新化合物,目前研究的核心目標是降低藥物毒副作用。吡啶類藥物在人們生活中起著舉足輕重的作用,但是它們的臨床表現與人們的預期還有很大差距，有些很有正在研究的藥物還未進入臨床使用,但是應用潛力已經初露端倪。因此,從長遠目標來看,吡啶類藥物的研究與開發方興未艾,需要研究的問題還有很多。

[1]程新義.硝苯吡啶的藥物動力學及臨床應用[J].中國醫院藥學雜志,1990(12).

[2]孟珺,劉玉琴,劉麗娟,等.柳氮磺吡啶藥物遺傳學的研究進展[J].現代醫藥衛生,2009(15).

[3]蔣益,薛戰雄,鄭君杰,等.N-乙酰基轉移酶2基因型多態性與柳氮磺胺吡啶治療炎癥性腸病所產生不良反應的關系[J].中國臨床藥學雜志,2006(4).