應用圓形分布法探討藥品不良反應發生的時間規律

彭丹冰，趙 燕

（貴州省藥品不良反應監測中心，貴陽市 550002）

應用圓形分布法探討藥品不良反應發生的時間規律

彭丹冰＊，趙 燕

（貴州省藥品不良反應監測中心，貴陽市 550002）

目的：探討藥品不良反應（ADR）發生時間的分布規律，為ADR監測和防控工作提供參考。方法：采用圓形分布法，對貴州省ADR監測中心2005－2009年收集的21969例ADR的發生時間進行統計、分析。結果：各年度上報的ADR數量基本呈逐年上升趨勢；ADR發生的時間分布存在明顯集中的趨勢；各年度病例數的月份分布趨勢一致，呈現位于7－10月的單峰，單峰報告數占全年發病數的50%；夏秋季發病例數明顯高于冬春季；ADR的高峰點為8月中旬。結論：應針對夏、秋季ADR高發的特點，提前采取應對措施，爭取將藥品風險降至最低。

藥品不良反應；發生時間；圓形分布法

對藥品不良反應（ADR）進行監測，可了解其在人群中的發生、發展、分布及消長規律和長期動態趨勢，從而為制定、改進防治對策和措施提供科學依據。我國通過近20余年的努力，ADR監測工作已由起步階段逐步邁入快速發展階段，近幾年來我國ADR報告數量明顯增加，已初步具備應用流行病學、統計學原理和方法研究ADR報告的條件。本文擬應用圓形分布法，對貴州省ADR監測中心2005－2009年收集到的21969例ADR的發生月份進行分析（由于2004年ADR監測工作剛剛開展，故未納入統計），探討ADR發生的時間分布規律，為制定ADR防控措施、提出監管建議提供科學依據。

1 資料與方法

1.1 資料來源

資料來源于貴州省ADR監測中心ADR報告系統中2005－2009年經專家組審核，評價結果是ADR的發生與藥品關聯性為可能及以上的ADR報告，共21969份。

1.2 方法

ADR的一般情況、類型及臨床表現采用描述性方法；ADR的發生時間分布采用圓形分布法[1，2]。將ADR的發生時間轉換為角度，通過三角函數和角平均的顯著性檢驗，分析ADR發生的月份集中趨勢和離散程度。數據采集利用國家ADR監測系統，圓形統計則利用Excel中的相關計算功能。

1.2.1 ADR分布的統計分析原理。（1）將月份轉換為角度：將12個月轉換成360°，以1年365天計，則1天相當于0.9863°，1個月相當于30°（取整數），以每個月月中值作為組中值，1月份的月中值距年初為半個月，2月份的月中值距年初為1.5個月，折算成度，分別為15°、45°，其余類推；（2）查出各月份的組中值的正弦、余弦值；（3）以每個月ADR的頻數乘以正弦值、余弦值，分別加總；（4）計算和角度均數，并計算角離差s；（5）將平均角化成月；（6）查表求得與γ值相應的P值，檢驗在相應總體中平均角是否存在。顯著性檢驗采用雷氏檢驗，計算雷氏Z值，Z＝nγ2，若Z＞Z0.05，表示有統計學意義。

1.2.2 計算公式。計算公式為：

說明：式中α代表每個樣本對應的角度；α代表樣本均數（簡稱平均角）。

2 結果與分析

2.1 一般情況

21969 例ADR中，男性12118例，女性9851例；其中嚴重病例446例，占總病例數的2.03%。ADR以皮膚及其附屬器官損害最為常見，主要表現為各類皮疹、皮膚瘙癢等；其次為全身性損害和胃腸道損害，主要表現為發熱、寒戰和惡心、嘔吐、腹瀉。所涉及ADR的藥品中居首位的為抗生素類抗感染藥，其次為中（成）藥，再次為非抗生素類抗感染藥，分別占總報告例數的25.99%、18.98%和18.44%。

2.2 ADR報告的時間分布

各年度ADR報告分布情況統計見表1。

表1 各年度ADR報告分布情況統計Tab1 Distribution ofADR cases from 2005to 2009

由表1可見，除2009年略有下降外，其余各年度的ADR報告數量總體呈逐年上升趨勢，其中2005年最低，2008年最高。這是由于基層監測單位的數量和范圍不斷擴大，監測覆蓋面隨之增加。因此對藥品臨床使用的安全性監測仍需繼續加強。

2.3 ADR報告按月分布情況

ADR報告按月分布情況統計見圖1、表2。

圖1 各年度ADR報告按月分布情況統計Fig1 Monthly distribution ofADR cases from 2005to 2009

由圖1可見，貴州省ADR按月分布的發病數有明顯的季節性因子存在。2005－2009年貴州省ADR病例發生的時間分布存在明顯集中趨勢；各年度的ADR發生數的月份分布趨勢一致，呈現單峰，符合圓形分布的要求，單峰位于7－10月，單峰的報告發病數占全年總報告發病數的50%；夏秋季明顯高于冬春季。P＜0.01，說明ADR發生存在平均時間，其出現高峰估計為8月中旬。

表2 各年度ADR報告月份分析Tab2 Monthly analysis ofADR cases from 2005to 2009

將1年的呈線性分布的12個月轉換為360°的圓形分布后，ADR的發生月份分布呈現首尾相連的狀況，更能反映出其發生時間的高峰所在和平均時間所在。表2的計算結果表明，各年度的ADR發生平均時間均在8月份，且均有統計學意義（P值均＜0.001）；2005－2009年合計ADR病例的發生平均時間也為8月份，且有統計學意義（P值均＜0.001），這與各年的高峰月份一致。

3 討論

ADR是合格藥品在正常用法用量下出現的與用藥目的無關的或意外的有害反應。由于影響ADR發生的因素非常復雜，包括藥品因素、患者因素、醫療服務因素、環境因素等，因此難以預測，但進行大樣本分析則可揭示其規律。近年來有較多研究采用圓形分布法研究一些急性傳染病發生或慢性非傳染性疾病急性發作的時間分布規律，也用于對ADR發生時間規律進行探討及醫院門診、急診就診時間分布的研究[3～5]。但查閱國內、外文獻，尚未見使用該法研究ADR發生時間的報道。

本研究結果顯示，貴州省的ADR在全年均有發生，但以7－10月較多，而每年的8月為ADR發生的高峰期。有文獻報道，可能是由于夏季溫、濕度較高，藥物易被微生物污染[6]或降解產生高分子雜質[7]；秋季則氣候多變，故與該季節各種疾病發病人數增加造成的用藥增多有關。但由于目前相關研究尚少，ADR發生的時間分布與氣候間的關系、與疾病譜間的關系究竟如何，還需進一步研究以查明。

由于目前我國的ADR報告根據《ADR報告和監測管理辦法》執行，因此除死亡病例報告外，其他類型的ADR報告，其報告時間均不同程度滯后于發生時間，從一定程度上影響了對ADR采取防制措施的及時性。本文對ADR的發生時間分布特點進行探索，可為ADR發生的早期預防和控制提供較為確切的時點范圍，也為進一步研究ADR的發生規律提供重要線索。本研究結果提示，應該針對夏秋季ADR高發的情況，提前采取措施如加強對藥品的抽檢、加強對醫護人員相關技術的培訓和宣傳、加強ADR監測等，將藥品的使用風險降至最低。

此外，本文嘗試應用圓形分布法分析ADR發生的時間性，符合統計學原理。但是圓形分布法仍只是描述ADR的時間分布特征，并未深入揭示ADR的影響因素，沒有解決資料的偏倚問題。故筆者將在此基礎上進行其他的相關研究，解決這些問題，以期得出更科學的結論。

[1] 王慶昌，李 欣.圓形分布分析的Excel實現[J].中國衛生統計，2006，23（5）：448.

[2] 金丕煥.醫用統計方法[M].第2版.上海：復旦大學出版社，2003：211-214.

[3] 萬宇輝，胡傳來，阮 亮，等.應用圓形分布法探討中毒發生的時間規律[J].中國醫院統計，2006，13（3）：234.

[4] 劉利群，潘小川，鄭亞安，等.氣象因素與心腦血管疾病急診人次的時間序列分析[J].環境與健康雜志，2008，25（7）：578.

[5] 謝 帆，趙建華，高 源，等.應用圓形分布法探討寧夏傷害事件發生的時間規律[J].中國慢性病預防與控制，2008，16（5）：514.

[6] 彭六保，原海燕，朱運貴，等.輸液反應分析研究及預防對策[J].中國醫院藥學雜志，2004，24（9）：570.

[7] 王繼美，張松貞，張 林.我院60例藥品不良反應報告分析[J].中國藥房，2006，17（9）：690.

Exploration of the Regularity of Occurrence Time of Adverse Drug Reactions by Circular Distribution Statistics

PENG Dan-bing，ZHAO Yan
（Guizhou Center for ADR Monitoring，Guiyang 550002，China）

OBJECTIVE：To explore the regularity of time distribution of adverse drug reactions（ADR），and to provide reference for monitoring，prevention and control of ADR.METHODS：Circular distribution statistics method was used to analyze 21969ADR cases collected by Guizhou Center for ADR Monitoring from 2005to 2009.RESULTS：The number of ADRs showed an upward tendency from 2005to 2009，and the distribution of occurrence time of ADRs showed centralization characteristics.The monthly distribution tendency of case number were similar over four years.Peak value appeared during Jul.～Oct.，which was 50%of the total number.The number of ADR in summer and autumn was significantly higher than in winter and spring.The peak point of number of ADR occurred in mid-August.CONCLUSION：According to the high incidence of ADR in summer and autumn，countermeasures should be taken in advance to minimize drug risk.

Adverse drug reactions；Occurrence time；Circular distribution method

R952

C

1001-0408（2011）18-1714-03

＊副主任醫師，博士。研究方向：藥物流行病學。電話：0851-6830710。E-mail：qianling0851@sohu.com

2010-06-02

2010-07-29）

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