國產與進口尼莫地平片的溶出度考察

金 麗，張曉丹，古卓良，周國華

（南京軍區聯勤部藥品儀器檢驗所，南京市 210002）

國產與進口尼莫地平片的溶出度考察

金 麗＊，張曉丹，古卓良，周國華

（南京軍區聯勤部藥品儀器檢驗所，南京市 210002）

目的：考察國產與進口尼莫地平片的溶出度，為控制國產制劑質量提供依據。方法：參考2005年版《中國藥典》相關標準，利用光纖藥物溶出度實時測定儀繪制實時溶出曲線，對國產（B、C、D、E）與進口（A）5廠家共5批次尼莫地平片進行考察。結果：5廠家尼莫地平片30min時的溶出度均符合2005年版《中國藥典》的規定，其平均累積溶出百分率均在89%以上；但溶出速率明顯不同，在6min時A、B、C、D、E 5廠家產品平均累積溶出百分率分別為29.22%、46.83%、55.10%、71.84%、45.72%。結論：國產與進口尼莫地平片的溶出過程存在差異，國產廠家應積極改進現有工藝，嚴格控制藥物的溶出速率。

尼莫地平片；溶出度；考察；實時溶出曲線；光纖藥物溶出度實時測定儀

尼莫地平（Nimodipine）是第2代二氫吡啶類鈣通道阻滯藥，適用于多種心腦血管病的預防和治療[1]，其藥理特性是能有效地調節細胞內鈣的水平，使之保持正常的生理功能，現已被廣泛用于臨床[2]。由于藥物的溶出直接影響藥物在體內的吸收和利用，溶出度試驗已成為評價制劑質量及生產工藝的方法之一[3]。目前，溶出度考察一般采用單點控制方法，很難真正控制藥品的內在質量。為了更好地了解尼莫地平片的質量現狀，本文采用FODT-601型光纖藥物溶出度實時測定儀對國產和進口尼莫地平片的體外實時溶出度進行測定，以期為控制國產制劑質量提供依據。

1 儀器與試藥

1.1 儀器

FODT-601型光纖藥物溶出度實時測定儀（上海富科思分析儀器有限公司）；AUW120D電子天平（日本島津公司）；pHS-3C精密pH計（上海精密科學儀器有限公司）。

1.2 試藥

尼莫地平標準品（中國藥品生物制品檢定所，批號：100270-200002，純度：100%）；尼莫地平片（廠家A（拜耳醫藥保健有限公司，批號：115425），廠家B（批號：081103），廠家C（批號：0810023），廠家D（批號：0809165），廠家E（批號：080601），規格均為每片30mg）；所用試劑均為分析純；水為新制重蒸水。

2 方法與結果

2.1 溶出介質的制備

按2005年版《中國藥典》中“尼莫地平片”項下規定[4]，制備醋酸鹽緩沖液（pH 4.5，含0.3%十二烷基硫酸鈉）作為溶出介質。

2.2 標準曲線的制備

以下試驗均避光操作。取尼莫地平標準品適量，經105℃干燥2h后，精密稱取0.0338g，置于25mL容量瓶中，加少量乙醇，振搖使溶解，加溶出介質稀釋至刻度，得濃度為1352mg·L－1的尼莫地平標準品貯備液。分別精密量取該貯備液1.0、2.0、3.0、4.0、5.0、6.0mL，置于200mL容量瓶中，加入溶出介質稀釋至刻度，得系列濃度為 6.76、13.52、20.28、27.04、33.80、40.56mg·L－1的尼莫地平標準品溶液，相當于尼莫地平片20.28%、40.56%、60.85%、81.13%、101.41%、121.69%的藥物溶出百分率。于光纖藥物溶出度實時測定儀的六通道中分別測定上述系列濃度的尼莫地平標準品溶液于238nm波長處的吸光度（A），以濃度（c）對A進行線性回歸，得各通道的線性方程分別為：c1＝252.5A1－0.4（r＝0.9996）、c2＝253.9A2－0.4（r＝0.9997）、c3＝257.6A3－1.0（r＝0.9996）、c4＝254.8A4－0.3（r＝0.9996）、c5＝254.5A5－0.4（r＝0.9996）、c6＝253.5A6－0.8（r＝0.9997）。結果，在6.76～40.56mg·L－1濃度范圍內尼莫地平的A與其濃度之間線性關系良好。

2.3 溶出度考察

采用2005年版《中國藥典》中規定的溶出度測定條件[4]：槳法，水浴溫度為（37±0.5）℃，轉速為75r·min－1，溶出介質為醋酸鹽緩沖液900mL，溶出時間為30min，測定波長為238nm，采樣間隔為30s，溶出限度為標示量的85%。打開光纖藥物溶出度實時測定儀，設定各試驗參數，參比波長設為550nm，將光程為2mm的光纖探頭浸入盛有溶出介質的溶出杯中，待掃描空白后，于6個溶出杯中分別投入1片尼莫地平片，對其溶出過程進行實時監測，獲得完整的溶出曲線圖。經過整理，5廠家產品的溶出曲線詳見圖1。由儀器中的實時數據提取并計算出的5廠家產品在不同時間點的平均累積溶出百分率詳見表1。

圖15 廠家尼莫地平片溶出曲線Fig1 Dissolution curves of Nimodipine tablets from 5pharmaceutical factories

表15 廠家尼莫地平片在不同時間點的平均累積溶出百分率（%%，n＝6）Tab1 Accumulative dissolution percentage of Nimodipine tablets from 5pharmaceutical factories at different time（%%，n＝6）

由圖1可知，5廠家產品的溶出過程存在差異，溶出速率明顯不同，A廠家產品溶出最慢，D廠家產品溶出最快。

由表1可知，5廠家尼莫地平片30min時的溶出度均符合2005年版《中國藥典》的規定，其平均累積溶出百分率均在89%以上；但溶出速率明顯不同，在6min時A、B、C、D、E 5廠家產品平均累積溶出百分率分別約29.22%、46.83%、55.10%、71.84%、45.72%。

2.4 數據分析

采用美國食品與藥品管理局（FDA）在1999年的《口服制劑的生物利用度和生物等效性研究》中推薦使用的相似因子（f2）法，對5廠家尼莫地平片的溶出曲線進行評價。相似因子法的基本原理是基于生物等效性的基本假設進行體外溶出度的等效性評價。其計算的基本假設是對照藥品（A廠家）與試驗藥品（B、C、D、E廠家）的累積溶出度差的平方和最小。計算公式為：Q＝∑Wt（YRt－YTt）2，其中Q為對照藥品與試驗藥品的平均溶出度的方差和，本試驗中設Wt＝1，YRt與YTt分別為t時間點對照藥品與試驗藥品的平均溶出度。f2＝50×lg[（1+Q/n）－0.5×100]，其中n為所取時間點的個數。如果50≤f2≤100，則表示2產品的溶出度相似，且f2值越接近100，則兩者相似程度越高[5，6]。本研究以進口產品（A廠家）為對照，與其余國產產品（B、C、D、E廠家）在6個時間點的平均累積溶出百分率（見表1）進行對比分析，并統計分析結果，詳見表2。

表2 國產產品相似因子的統計分析結果Tab2 The statistical analysis results of similarity factor of Nimodipine tablets from domestic pharmaceutical factories

由表2可見，僅國產E廠家產品的溶出過程與進口A廠家產品相似，但相似程度并不高，而其他國產產品的溶出過程與進口產品均不相似。

3 討論

光纖藥物溶出度實時測定儀是集光導纖維浸入式探頭、光導纖維傳輸系統、CCD檢測、計算機軟件處理數據一體化的自動溶出度測定儀，其實現了藥物溶出度的連續自動化檢測和分析，與現有的溶出度測定儀相比，不需取樣分析，不需過濾，由計算機直接繪制出完整的藥物溶出曲線，真正實現了原位實時的溶出監測，可反映藥片的真實溶出過程，更有利于藥品內在品質的再評價。通過采用光纖藥物溶出度實時測定儀對不同工藝口服固體制劑的溶出過程進行實時監測，分析對比藥物的實時溶出曲線，可評價其工藝的合理性，比較不同工藝的優劣，更有利于控制固體口服制劑的藥品質量。

由各樣品的實時溶出曲線圖可以看出，進口廠家產品的溶出緩慢，而且溶出速率恒定，與之相比，國產產品的溶出速率均較快。通過f2分析，國產廠家中僅E廠家產品在溶出過程上與進口產品較相似。由于尼莫地平是降血壓藥物，吸收較快，若藥物溶出過快，使其在體內的濃度達峰值時間就更短，則維持藥效的時間也將縮短，且可能會產生不良反應[7]。因此，國產廠家應積極改進現有的制劑工藝，嚴格控制藥物的溶出速率，提高產品的內在品質。

在目前我國的制劑水平下，迫切需要開展藥品質量再評價工作，全面考察藥品的溶出曲線，以提高固體藥物制劑水平，推動國內藥品生產廠家改進制劑工藝，全面提高產品質量，縮小國產藥品內在質量與進口藥品之間的差距。

[1] 范金紅，高尚偉，田作明，等.6種尼莫地平片劑的溶出度比較[J].中國藥房，2003，14（11）：684.

[2] 吳 琳，李慧義，丁麗霞，等.國產尼莫地平片的溶出度比較[J].藥物分析雜志，2007，27（4）：578.

[3] 王曉輝.藥物溶出度的測定方法及其進展[J].天津藥學，2006，18（2）：68.

[4] 國家藥典委員會編.中華人民共和國藥典（二部）[S].2005年版.北京：化學工業出版社，2005：166、167.

[5] 夏錦輝，劉昌孝.固體藥物制劑的體外溶出度的統計學評價分析[J].中國藥學雜志，2000，35（2）：130.

[6] 張啟明，謝沐風，寧保明，等.采用多條溶出曲線評價口服固體制劑的內在質量[J].中國醫藥工業雜志，2009，40（12）：946.

[7] 孔 彬，李新霞，張奇洲，等.過程分析考察不同廠家尼莫地平片的溶出度[J].中國藥品標準，2008，9（4）：279.

Study on the Dissolution of Domestic and Imported Nimodipine Tablets

JIN Li，ZHANG Xiao-dan，GU Zhuo-liang，ZHOU Guo-hua
（Institute of Quality Control of Medical Material and Equipment，Joint Logistic Department of Nanjing Military Command，Nanjing 210002，China）

OBJECTIVE：To study the dissolution of domestic and foreign Nimodipine tablets，and to provide reference for the quality improvement of domestic preparations.METHODS：According to the standard stated inChinese Pharmacopoeia（2005edition），the dissolution curve of Nimodipine tablets from domestic pharmaceutical factories（B，C，D，E）and foreign pharmaceutical factory（A）were determined by fiber-optic real-time dissolution test system.RESULTS：The dissolution rates of Nimodipine tablets in 30min from five pharmaceutical factories met the requirements ofChinese Pharmacopoeia（2005edition）.The average dissolution percentages of Nimodipine tablets from five pharmaceutical factories were all more than 89%while the dissolution rates were different.The average dissolution rates of Nimodipine tablets at 6min from pharmaceutical factory A，B，C，D，E were 29.22%，46.83%，55.10%，71.84%and 45.72%，respectively.CONCLUSION：There is a significant difference in dissolution process between domestic and imported Nimodipine tablets.Domestic pharmaceutical factories should improve preparation technology and control the dissolution rate of drugs.

Nimodipine tablets；Dissolution rate；Investigation；Real-time dissolution curve；Fiber-optic real-time dissolution test system

R972+.4；R927.11

A

1001-0408（2011）17-1602-02

＊主管藥師。研究方向：藥物分析。電話：025-80867152

2010-06-26

2010-08-17）

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