支氣管動脈灌注化療聯合胸腔灌注化療治療晚期中心型非小細胞肺癌的臨床分析

張雪松，王 琪，王利菊

(1.大連醫科大學 附屬第二醫院 介入科，遼寧 大連 116027; 2.大連醫科大學 附屬第二醫院 呼吸科，遼寧 大連 116027；3.大連市友誼醫院 呼吸科，遼寧 大連 116001)

肺癌是腫瘤死亡的主要原因[1-4]。根據世界衛生組織(WHO)2003年公布的資料顯示，肺癌無論是發病率還是死亡率，均居全球癌癥首位。而針對晚期中心型非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)，無論是采用外科手術、靜脈化療或放射治療等方法,療效均不理想。而支氣管動脈灌注化療(bronchial arterial infusion,BAI)結合胸腔灌注化療對晚期中心型NSCLC的治療提供了一種切實可行的辦法。本研究分析了2008～2010年共52例晚期中心型NSCLC并伴有惡性胸水患者,先行胸腔穿刺引流及胸腔灌注化療藥物控制胸水,再行支氣管動脈或其他腫瘤相關供血動脈灌注化療治療腫瘤后的療效，報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

針對2008年4月～2010年4月在大連醫科大學附屬第二醫院介入科治療的52例晚期中心型NSCLC患者進行研究分析。其中，男性38例，女性14例，平均年齡65.52歲。右中心型肺癌22例,左肺癌30例。按病理分型鱗狀細胞癌39例,腺癌13例。按2002年AJCC/UICC肺癌TNM分期ⅢB期38例，Ⅳ期14例。所有病例經胸部CT(52例)或痰培養(41例)或纖維支氣管鏡(48例)或肺活檢病理(9例)而確診。經檢查后均存在大量胸腔積液，其中雙側7例，經脫落細胞學或病理學證實均為惡性胸水。治療前存在不同程度肺不張、阻塞性肺炎、肺臟轉移瘤(同側轉移43例，對側肺轉移9例)及胸腔淋巴結轉移。初診時無嚴重肝腎功能不全和嚴重的心腦血管疾病，無不可控制且有癥狀的腦轉移。

1.2 方 法

1.2.1 胸腔灌注化療方法：經胸部CT檢查明確胸部情況及超聲下胸水定位，穿刺送檢胸水做細胞學或病理學檢測證實為惡性胸水。患者采取坐位，面向椅背，兩前臂置于椅背上，前額伏于前臂上，常規消毒鋪洞巾，2%利多卡因2 mL于標記處自皮至胸膜壁層進行局部浸潤麻醉，當針鋒抵抗感突然消失后回抽注射器，可見胸水。退出注射器。選用16Ga×20 cm單腔中心靜脈導管系統，注射器式穿刺針在麻醉處緩慢刺入。當針鋒抵抗感突然消失并回抽注射器見胸水后，沿穿刺針進入帶有刻度支撐導絲于胸腔內，退出注射器式穿刺針。經擴皮鞘擴皮后沿導絲進入中心靜脈導管于胸腔內，退出導絲固定中心靜脈導管，連接引流袋。首日放胸水800 mL,補充血漿200 mL(或20%人血白蛋白50 mL)，給予呋塞米20 mg利尿治療。以后每日可放胸水800～1000 mL，并仍補充血漿或人血白蛋白及利尿治療,以便更好的消除胸水。待中心靜脈導管無胸水引出并復查超聲證實胸水明顯減少后，第1日經中心靜脈導管注入順鉑60 mg灌注，第2日經中心靜脈導管注入順鉑30 mg灌注，第3日經中心靜脈導管注入順鉑15 mg灌注。每次灌注后均要囑其翻身活動，以使藥物均勻分布胸腔，同時給予水化保護肝腎功能等治療。待行支氣管動脈灌注化療治療腫瘤。

1.2.2 支氣管動脈灌注化療藥物方法:術前2 h禁食水，會陰區常規備皮，行造影劑皮試。2%利多卡因3 mL于右股動脈搏動區域麻醉，麻醉生效后采用改良Seldinger’s技術行股動脈穿刺,穿刺成功后經動脈鞘進入5F豬尾管行降主動脈及胸主動脈造影，用5F Mike導管(部分為Cobra導管)插入單側或雙側支氣管動脈造影，明確腫瘤供血情況及有無脊髓動脈與之共干，證實安全后經導管緩慢注入DDP：80 mg/m2，VP-16：75 mg/m2灌注化療。部分造影證實腫瘤同時存在肋間動脈、鎖骨下動脈分支及胸廓內動脈供血，均需灌注化療藥物(化療藥物總量不變，根據血管供給腫瘤血液情況分配化療藥物劑量)，以保證療效。術后常規給予水化、止吐劑、補液等支持對癥等治療，并監測肝腎功能離子及血常規等變化情況。介入術后1個月復查胸部CT查看腫瘤大小、胸水、阻塞性肺炎、肺不張及淋巴結轉移等情況，并再行動脈灌注化療(一般為2～3次治療，每次間隔1個月)。

1.3 動脈灌注化療藥物方案

動脈灌注化療采用以鉑類為基礎的2聯一線化療方案(PE方案)，VP-16：75 mg/m2，DDP：80 mg/m2。

1.4 療效評價標準

1.4.1 Karnofsky評分:治療后4周評價生活質量改善情況，以Karnofsky評分為標準：治療前后評分增加≥20分者為顯著改善，評價增加10分者為改善，增加<10分但未減少者為穩定，未增加或減少者為無效。

1.4.2 腫瘤評價療效標準按WHO標準:(1)完全緩解(CR):腫瘤病灶完全緩解，持續4周以上；(2)部分緩解(PR)：腫瘤縮小50%以上，其病灶無增大，無新病灶出現，維持4周以上；(3)穩定(SD)：病灶的兩徑乘積縮小不足50%，或增大不超過25%，無新生病灶出現，維持4周以上；(4)進展(PD)：腫瘤增大超過25%或以上，有其他病變進展或新生病變產生。

1.4.3 惡性胸水評價標準:按照WHO的評價標準評價[5]療效。完全緩解(CR)：治療后胸水完全消失>4周；部分緩解(PR)：胸水明顯減少(或減少>1/2)，維持≥4周；無效(CN)：未達到上述標準或胸水減少2周內又增加。

1.4.4 毒副反應:治療后評價毒副反應，按WHO及美國NCI化療藥物不良反應評價，把毒副反應分5級：0度、Ⅰ度、Ⅱ度、Ⅲ度及Ⅳ度。根據用藥后對血液學、胃腸道反應、肝功能及腎功能影響程度進行分級。

血液學方面：血紅蛋白≥100 g/L為0度，95～109 g/L為Ⅰ度，80～94 g/L為Ⅱ度，65～79 g/L為Ⅲ度，<65 g/L為Ⅳ度。白細胞≥4.00×109為0度，3.00～3.90×109為Ⅰ度，2.00～2.90×109為Ⅱ度，1.00～1.90×109為Ⅲ度，<1.00×109為Ⅳ度。

胃腸道反應方面：無惡心嘔吐為0度，惡心無嘔吐為Ⅰ度，暫時性嘔吐為Ⅱ度，嘔吐需治療為Ⅲ度，難控制性嘔吐為Ⅳ度。無腹瀉為0度，暫時性<2 d為Ⅰ度，能耐受>2 d為Ⅱ度，不能耐受需治療為Ⅲ度，血性腹瀉為Ⅳ度。

肝功能方面：谷丙轉氨酶≤40 IU/L為0度，41～59 IU/L為Ⅰ度，60～79 IU/L為Ⅱ度，80～99 IU/L為Ⅲ度，≥100 IU/L為Ⅳ度。

腎功能方面：肌酐≤1.25×N為0度，(1.26～2.50)×N為Ⅰ度，(2.60～5.00)×N為Ⅱ度，(5.10～10.00)×N為Ⅲ度，>10×N為Ⅳ度。

1.4.5 隨訪時間觀察方法：經治療后，按生存時間長短分2年以上、1～2年、半年～1年、3個月～半年及<3個月5個時間段，按不同時間段內患者生存數與參與研究病例總數得出。

2 結 果

經胸腔灌注化療及BAI治療后乏力癥狀均有好轉。咳嗽咯痰、胸悶氣短呼吸困難及胸痛等癥狀均有不同程度緩解。肺不張及阻塞性肺炎均有改善。治療后按Karnofsky評分評價生活質量80分以上36例，占69.23%。腫瘤控制有效43例，占82.69%。惡性胸水緩解48例，占92.31%。生存時間1年以上11例，占21.15%，半年以上32例，占61.54%(見表1、圖1、2)。

表1 52例NSCLC經BAI聯合胸腔灌注化療術后療效評價

圖1 2個周期BAI支氣管動脈造影情況對比

圖2 聯合治療前及2次聯合治療后胸部CT平掃對比情況

毒副反應:治療過程中部分患者出現不同程度的一過性化療藥物毒副反應，以惡心嘔吐為主。大部分患者無需治療反應可自行消失，少部分患者經給予止吐、生白細胞及改善肝腎功能等治療后毒副反應消失(表2)。

表2 化療藥物不良反應評價結果

3 討 論

目前，針對晚期中心型NSCLC的治療主要目的是減少患者痛苦，提高生存質量，相對延長生存時間。晚期肺癌患者大部分伴有大量惡性胸腔積液，具有明顯胸悶氣短甚至呼吸困難等癥狀，嚴重影響其生存質量，降低了治療的積極性。

惡性胸水生成是晚期中心型NSCLC常見的一個并發癥，具有難消除，易復發等特點。如單行惡性胸水引流治療難以達到控制胸水復發及延緩增長速度的效果。而針對腫瘤治療的傳統方法全身靜脈化療或放射治療在消除控制胸水方面療效欠佳。同時，應用大劑量化療藥物所造成的毒副反應及放射治療所造成的放射性損傷更降低了患者的生存質量，甚至因痛苦增加而使患者失去繼續治療的信心。隨著醫學影像學發展及DSA的出現，BAI治療肺部惡性腫瘤的療效及低毒副反應等優勢已逐漸被臨床醫師所重視并為廣泛應用。BAI的基本原理是基于中心型肺癌主要由支氣管動脈供血[6]，其供血量占80%以上,故血液中藥物容易滲入腫瘤組織[7]，這就為BAI藥物控制腫瘤提供了理論依據。灌注的化療藥物通過支氣管動脈直接作用于腫瘤，相比經靜脈輸入化療藥物具有循環時間短、靶目標明確及減少其他重要臟器化療藥物所致毒副反應等優勢。動脈灌注化療時靶器官的藥物濃度為靜脈給藥的2～6倍,同時可減少與血漿蛋白的結合而增加游離藥物濃度[8]，增加抗腫瘤效果，與經靜脈途徑化療相比，具有給藥劑量低，毒副反應輕等優勢。

本研究分析，先采用胸腔引流并灌注化療藥物控制胸水生成，改善胸悶氣短及呼吸困難等癥狀，增強患者治療信心。同時，再規律行2～3次的支氣管動脈(或相關腫瘤供血動脈)灌注化療藥物控制腫瘤。經治療后，Karnofsky評分明顯改善占69.23%，改善占92.31%。腫瘤控制顯效占63.46%。生存時間1年以上11例，占21.15%，生存時間半年以上32例，占61.53%。經對比高于全身靜脈化療有效率35%及1年生存時間占20%[9]的相關報道。惡性胸水控制有效占92.31%。毒副反應血液學改變全部在Ⅱ度反應以內，胃腸道反應及肝腎功能損害在Ⅲ度反應以內占98.08%。故認為BAI結合胸腔灌注化療可以提高晚期中心型NSCLC患者的生存質量及臨床療效。

BAI結合胸腔灌注化療是一種雙向治療,共同起效。本分析結果提示：(1)與全身靜脈化療相比,動脈灌注小劑量的化療藥物就可以達到控制腫瘤所要求的藥物濃度,從而更好的減緩腫瘤生長速度，延長生存期。(2)人體其它重要臟器部位的藥物濃度相對較低,使得化療藥物毒副反應有所減輕，減小了晚期腫瘤患者的痛苦。(3)結合胸腔灌注化療藥物大大提高了腫瘤患者針對惡性胸水的治療，使胸水有效控制達92.31%，大大緩解了胸悶氣短、呼吸困難等癥狀，提高了患者的生存質量。

總之，BAI結合胸腔灌注化療對于晚期中心型NSCLC治療的優勢在于：(1)靶目標明確，腫瘤內化療藥物濃度高；(2)使用化療藥物劑量小，對人體其他重要臟器損傷小，毒副反應輕；(3)經胸水引流并灌注化療藥物后可有效控制惡性胸水再生，協助加強腫瘤的治療，延長生存時間，提高晚期中心型NSCLC患者的生存質量。

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