以中耳乳突炎為首發癥狀的韋格納肉芽腫△

刁明芳 孫建軍 洪柳 林井副 郭紅光 余永武 童艷

韋格納肉芽腫(Wegener’s granulomatosis,WG) 是一種多系統免疫性疾病,以肉芽腫、壞死性血管炎為主要特征,通常侵犯上、下呼吸道和腎。本病以耳科癥狀首發者較少，而且部分患者缺乏其他系統受累的典型表現, 容易被耳鼻咽喉科醫生忽視而延誤治療。本文報道1例以中耳炎為首診表現的WG患者的臨床資料并復習相關文獻，以提高耳科醫生對該病的認識。

1 臨床資料

患者，女，25歲，以“雙耳聽力下降伴耳溢液1月余”于2007年5月14日入院。患者一月前因受涼感冒后出現雙耳溢液，分泌物清，無臭味，伴聽力減退；當地醫院診斷為雙耳中耳炎，給予靜脈滴注青霉素以及滴鼻、滴耳劑(藥名不詳)治療半月，癥狀無改善，故來海軍總醫院全軍耳鼻咽喉科中心就診，門診以“中耳炎”收入院。入院查體：體溫36.6℃，脈搏80次/分，呼吸20次/分，血壓120/70 mmHg，心肺未見異常。耳部檢查：雙側鼓膜完整、充血明顯，標志不清，鼓膜后上方及外耳道后上部膨隆，鼓室內未見液平面。純音測聽示雙耳混合性聾(圖1)，右耳500～4 000 Hz的氣導平均閾值為61.25 dB HL，骨導平均閾值為31.25 dB HL。左耳500～4 000 Hz的氣導平均閾值為52.5 dB HL，骨導平均閾值為16.25 dB HL。聲導抗測試示雙耳B型曲線。顳骨CT顯示雙耳乳突、鼓竇、上鼓室、鼓室內密度增高影(圖2)。診斷為中耳乳突炎。血尿常規正常，肝腎功能正常。于2007年5月28日在局麻下行左側乳突切開、鼓室探查、鼓室成形術。耳后切口，經鼓竇進入上鼓室。術中見乳突、鼓竇及上鼓室有肉芽組織；聽骨鏈完整但被肉芽組織包裹，砧鐙關節脫位；鼓室黏膜水腫，鼓膜完整。完全清理乳突、鼓竇及上鼓室的病變組織，取下砧骨、剪除錘骨頭以清理聽骨下病變，清除鐙骨周圍之病變組織；自體骨粉填塞上鼓室、鼓竇，乳突表面及后上帶蒂顳肌與骨粉共同填塞乳突腔，自體砧骨塑形置于錘骨柄與鐙骨頭之間，重建聽骨鏈。耳道皮瓣復位，縫合切口，明膠海綿及碘仿紗條填塞外耳道。術后病理示黏膜慢性炎癥，纖維組織增生(圖3)。術后10天抽取左耳道填塞的碘仿紗條，見乳突腔顳肌筋膜愈合不良，鼓室內有膿性分泌物。

圖1 患者激素和環磷酰胺治療前的聽力圖

圖2 患者顳骨CT圖 顯示雙耳乳突、鼓竇、上鼓室、鼓室內密度增高影，無骨質破壞圖3 患者中耳黏膜病理切片 術腔黏膜慢性炎癥伴纖維組織增生(HE ×200)圖4 患者腎臟病理檢查涂片 腎小球纖維細胞型大新月體形成伴腎小球毛細血管局灶纖維素性壞死 ↑示： 間質小血管炎(HE ×250)

2007年6月8日患者體溫達到38.0℃，血紅蛋白由入院時107 g/L下降到85 g/L,6月29日血肌酐232 μmol/L(5月15日血肌酐55 μmol/L)。尿常規：蛋白++，紅細胞滿視野，白細胞5～10/HP,比重1.014,pH6.0，經抗炎治療后7月4日血肌酐升高到251 μmol/L，血白蛋白21.7g/L，補體C3 1 450 mg/L。患者體溫37～39℃之間，體重無減輕，大小便正常。

2007年7月5日行腎臟穿刺活檢術，病理檢查腎小球見大細胞性新月體伴腎小球內毛細血管局灶纖維素樣壞死(圖4)，診斷為系統性血管炎腎損害。抗中性粒細胞胞漿抗體( c-ANCA)陽性，抗蛋白酶3 (抗PR3)-ANCA 50%(正常值<17%)(北大醫院檢查)，明確診斷為韋格納肉芽腫腎損害。給予環磷酰胺與潑尼松龍沖擊治療以及抗感染、補鐵等對癥治療。一周后體溫降至正常，兩周后聽力狀況改善(圖5)，右耳500～4 000 Hz氣導平均閾值為38.75 dB HL， 骨導平均閾值為20 dB HL， 分別較治療前降低了22.5和11.25 dB；左耳500～4 000 Hz氣導平均閾值為8.75 dB HL，骨導平均閾值為11.25 dB HL，分別較治療前降低了30和5 dB。血肌酐下降至162 μmol/L。出院時建議患者有規律地應用激素治療，口服強的松片50 mg/d，每1個月進行環磷酰胺沖擊治療，0.4克/次，累計劑量達8.0 g后逐漸減少劑量，至強的松片15 mg/d，每三個月進行環磷酰胺沖擊治療。隨訪至2009年12月，患者無咳嗽、咽痛，四肢乏力明顯緩解，c-ANCA陽性，雙耳聽力仍為混合性聾，無進一步改善。

圖5 患者激素和環磷酰胺治療后的聽力圖顯示雙耳聽力狀況較治療前明顯改善

2 討論

WG患者以頭頸部為首發癥狀的比例占73%。鼻部和付鼻竇受累的幾率是85%，表現為鼻黏膜鵝卵石樣變，水腫、結痂[1]。耳部受累發生率約19%～61% ,但是以耳部病變為首發癥狀的病例少見[2]。WG耳部病變主要包括以下類型[3]:①急性中耳炎最常見，約占90%，主要因咽鼓管阻塞、鼻腔和鼻咽部疾病所致,可雙耳受累也可單耳發病，其中有20%～40%的患者在疾病發展的某一時期需要鼓膜置管[4]；②感音神經性聾，占43%，聽力下降可呈急性或漸進性，持續數天到數周，可伴有耳鳴。導致感音性聾的原因不詳，可能是耳蝸血管炎、肉芽組織壓迫耳蝸神經、免疫復合物沉積于耳蝸[4]。疾病緩解后耳鳴仍可存在；③慢性中耳炎，占24%，系中耳黏膜或者乳突腔的感染或破壞，常見致病菌為金黃色葡萄球菌和銅綠假單胞菌，臨床表現與不伴WG的慢性中耳炎相似，早期很難區分[4]，表現為傳導性聾、耳漏、中耳和乳突腔內可見肉芽腫；④眩暈，不常見，可能是中樞神經系統的多神經炎或者是內耳前庭支免疫復合物沉積；⑤面癱，占8%，通常伴有中耳炎，病變直接累及損害面神經或顳骨內(特別是鼓室段)面神經受肉芽組織壓迫[5]。Abdou[6]在對701例WG患者調查中，主訴為鼻竇炎占61%，肺部癥狀占62%，關節疼占43%，咳嗽占34%，耳聾占36%；相對于耳部，鼻腔和鼻竇是較易受累的部位。

本例患者以中耳乳突炎為首發癥狀，WG臨床表現不典型。根據臨床表現及聽力學和影像學檢查診斷為中耳乳突炎，對患者進行了乳突切開、鼓室探查、鼓室成形術，術后患者聽力改善不明顯，并出現腎臟損傷的臨床表現。提示對中耳炎積極治療而效果不佳時，應考慮是否存在全身疾病。影響中耳和顳骨的全身性疾病包括[7]：肉芽腫、感染性疾病、骨部病變、腫瘤、膠原血管病、免疫缺陷病等。WG的中耳病變需要與以下疾病進行鑒別診斷：結核病、梅毒、萊姆病、真菌感染、肉狀瘤病、結節性多動脈炎、Churg-Strauss綜合征、顯微鏡下多血管炎(microscopic polyangitis,MPA)、顳骨惡性腫瘤、腮腺炎等[8]。氣化良好的乳突腔內肉芽組織快速增殖，或伴有難治性中耳炎時，要高度懷疑WG。

WG的確診依賴于病理學和實驗室檢查，病理檢查是WG確診的重要依據，活檢部位決定了病理結果，必要時可重復活檢。但是耳部組織學檢查常為非特異性的，很難根據病理切片得到正確診斷。本例患者的中耳腔病理改變為黏膜慢性炎癥，纖維組織增生，其確診來自于腎臟穿刺活檢結果，故非特異病理學結果是WG早期診斷困難、甚至延誤治療的原因之一。

抗中性粒細胞胞漿抗體(antineutrophil cytoplasmic antibodies，ANCA) 對WG的早期診斷有較大的價值,是其血清標志物，可作為診斷及監測WG的主要指標[9]，診斷的特異性為80%，敏感性為90%，但ANCA檢測的準確率與病變部位有關，全身型達97%，局限型僅為60%。ANCA可作為疾病發展和治療轉歸的指標[2]。當耳部病變為WG首發癥狀時，ANCA檢測可以幫助早期診斷。但是ANCA陰性不能排除WG，需定期檢測，動態觀察。WG的診斷需要結合臨床，當出現肺部、腎臟表現和ANCA檢測陽性時，即可診斷為WG。ANCA是中性粒細胞絲氨酸蛋白酶-3(proteinase-3 ，PR3)和髓過氧化物酶(myeloperoxidase)的抗體，PR3抗體是WG的特征性抗體，而髓過氧化物酶抗體是非特異性的。本例患者腎病理結果為系統性血管炎腎損害，c-ANCA陽性，抗PR3- ANCA大于正常值，可明確診斷為韋格納肉芽腫腎損害。

WG的藥物治療包括急性期治療和維持期治療，當中耳、內耳受累且有急性發作時，推薦聯合應用糖皮質激素和免疫抑制劑[3]，可大大降低WG的致死率，疾病緩解率達到70%。糖皮質激素可使淋巴結和脾臟的淋巴細胞數量和體積減少。環磷酰胺可降低糖皮質激素的劑量，有助于控制血管炎，提高激素的免疫抑制效果，干擾淋巴結和骨髓的淋巴細胞擴散。本例患者經急性環磷酰胺與潑尼松龍沖擊治療后，聽力改善，血肌酐下降。病情緩解后轉為維持期治療，目的是保持病情穩定，減少并發癥，推薦藥物有糖皮質激素、免疫抑制劑、抗生素。本例患者經服用糖皮質激素和規律環磷酰胺沖擊治療，效果較好。

WG主要靠藥物治療，外科干預雖可延緩頭頸部病變的發展，但并非首選，只有當免疫抑制無效時才考慮手術。對于病變累及中耳、乳突的患者,可謹慎考慮中耳乳突手術, 但其效果不確定，術后病情可能無緩解。本例患者術后即出現傷口不愈、聽力無改善，并出現腎臟受累癥狀。對于面癱患者不建議施行面神經手術，因不僅無助于面癱恢復,還存在術中損傷面神經的風險[4]。

3 參考文獻

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