CT引導靶向經皮冷凍在肺癌治療中的作用分析

牛立志 何麗華 穆 峰 李海波 周 亮吳炳輝 胡 勇 左建生 徐克成

肺癌是全球最常見的惡性腫瘤,5年生存率男性低于 14%,女性低于 18%[1]。在我國,肺癌也是發病率和病死率最高的癌癥之一[3]。常規手術創傷較大,術后恢復困難,放、化療在中晚期肺癌治療中效果亦不太理想,且不良反應明顯。為探求安全有效的治療方法,本文回顧總結了 816例 CT引導靶向經皮冷凍治療的不可切除性肺癌及拒絕常規治療的部分早、中期肺癌患者,現將結果報道如下。

對象與方法

一、觀察對象

2001年 1月至 2008年 12月,816例肺癌患者于廣州復大醫院共接受 1 139次 CT引導靶向經皮冷凍治療,其中男性 568例,女性 248例,平均年齡 64±1．2歲。原發性肺癌 685例,包括小細胞肺癌(small cell lung cancer,SCLC)51例,非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)634例。非小細胞癌中,鱗癌 310例,腺癌 265例,未分化癌 40例,肺泡細胞癌 19例。Ⅰ期患者 46例,Ⅱ期 137例,Ⅲ期 296例,Ⅳ期 206例。轉移性肺癌 131例,原發病分別為乳腺癌、大腸癌、前列腺癌、骨和肉瘤等。

二、主要儀器

冷凍治療采用 Cryocare Surgical Syste m(CRYO-20型)冷凍外科系統及美國 Endocare CRYO-24 1．7-2 cm氬氦刀,引導采用德國西門子 Som atom Emotion Duo雙排螺旋 CT。

三、觀察方法

1．治療方法

根據CT掃描定位設計進針途徑,并將患者擺于合適體位。采用 1%利多卡因局部浸潤麻醉,或結合基礎麻醉,以咪唑安定 0．01mg/kg、異丙酚 20 mL/h、枸櫞酸芬太尼 3～5 μg/kg靜脈全麻。依據腫瘤的大小、形狀及位置,一次冷凍采用 1～8根探針,每根探針相距約 1 cm:對于直徑在 2 c m以下的腫瘤用 1～2根探針;2～4 cm的腫瘤用 2～4根探針;5c m以上的腫瘤用 5～8根探針。CT掃描監測探針尖端到達距腫瘤遠端邊緣 0．5cm處后開始冷凍,冰球范圍到達腫瘤邊緣即停止冷凍。冷凍采用三個冷凍-復溫循環,前兩個循環冷凍溫度-140±5℃,持續 5m in,復溫至 25±5℃,持續 5 m in,而后再次快速降溫至-140±5℃,持續 10 m in后復溫。冷凍過程注意血象及心肺功能變化。

2．觀察指標及療效標準

(1)CT影像評價:①冰球覆蓋率:術中冰球覆蓋范圍大于瘤體 70%以上視為有效冷凍[3],總有效率%=(冷凍覆蓋范圍≥瘤體 70%以上瘤灶數)/(總冷凍瘤灶數)×100%;②CT值:對比同一病灶在冷凍前后 CT值的改變,以 CT值下降≥30～50Hu作為瘤細胞滅活的參考指標[4],瘤細胞有效滅活率=(CT值下降≥30 Hu以上瘤灶數)/(總冷凍瘤灶數)×100%;③對腫瘤臨床療效的評價采用實體瘤的療效評價標準(response evaluation criteria in solid tumors,RECIST)[5],完全緩解(complete re m ission,CR),冷凍病灶完全消失,至少維持 4周以上;部分緩解(partial rem ission,PR),冷凍病灶的 2個最大相互垂直的直徑乘積縮小50%以上,至少維持 4周以上;穩定(NC),冷凍病灶的 2個最大相互垂直的直徑乘積縮小不足 50%,或增大＜25%,無新病灶出現,至少維持 4周以上;進展(PD),冷凍病灶的兩個最大相互垂直的直徑增大＞25%,或出現新病灶。有效率(%)=(CR+PR+NC)/(病灶總數)×100%。

(2)PET/CT影像評價 對比 148例接受冷凍前后 PET/CT檢查的患者冷凍后 PET/CT的變化情況。(3)生存期分析 當患者死亡、接受其他方式治療或失訪則視其為終點事件,將該患者從接受冷凍治療開始至終點的時間段作為其生存期,該數據類型設定為刪失數據。

(4)生活質量評價 以數字分級法評價 202例周圍性肺癌伴胸壁浸潤患者冷凍前后疼痛程度,疼痛控制評價標準:數字評估法的疼痛強度＜3或達到 0,24 h疼痛危象次數＜3。采用Karnofsky Perfo rmance Status(KPS)評分方式評價冷凍前后患者生活質量。

(5)并發癥分析 于冷凍過程中及冷凍術后持續一周內密切觀察患者生命體征、血象,必要時行心肺功能監測。

四、統計學方法

應用 SPSS17．0統計軟件對所有數據進行分析。計數資料采用 t檢驗,生存率及中位生存期應用 L ife Tables計算。

結 果

一、CT影像評價

所有瘤灶冰球覆蓋率均達 70%以上,冷凍有效率達 100%(表1)。冷凍前后 CT影像對照顯示,所有冷凍區瘤細胞有效滅活率達 100% (圖1)。腫瘤最大直徑由冷凍前的 4．7±0．3 cm縮小至冷凍后的 3．5±0．4 cm(P＜0．05),好轉率為 81．9%,有效率為 100%。冰球覆蓋率與腫瘤變化的關系,見表1。

圖1 冷凍前、冷凍中及冷凍后腫瘤的 CT影像F igure 1 CT image of tumor befre in and after freezing

二、PET/CT影像評價

所有瘤灶冷凍區活性均于冷凍后轉為陰性(圖2)。

圖2 冷凍前后腫瘤 PET/CT影像對照Figure 2 Comparison of PET/CT imgae of tumor before and after freezing

三、生存期分析

399/816例肺癌患者獲得 2年以上隨訪,1年總生存率為 70%,2年總生存率為 54%,中位生存期 24．0個月。其中Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期、Ⅳ期和轉移性肺癌患者的 1年生存率分別為 100%,93%,84%,57%和49%,2年生存率分別為 100．0%,81%,71%,48%和 38%CT引導靶向經皮冷凍治療不同分期肺癌生存率比較,見表2。晚期肺癌患者(Ⅲb期、Ⅳ期和轉移性肺癌患者)1年生存率為 62%,2年生存率為 44%,中位生存期為 19．1個月。

表1 冰球覆蓋率與腫瘤變化的關系Table 1 The relationship between hockey coverage and tumor changes

表2 CT引導靶向經皮冷凍治療不同分期肺癌生存率比較Table 2 The survival rate of lung cancer in the different stages through CT guided percutaneous cryotherapy

四、生活質量評價

202例患者為周圍性肺癌伴胸壁浸潤,冷凍前疼痛明顯,冷凍治療后 40例患者(19．8%)自感疼痛完全消失,124例(61．4%)疼痛減輕,總疼痛控制率為 71．2%。816例肺癌患者冷凍后KPS評分較冷凍前顯著提高(P＜ 0．01)。冷凍前后 KPS評分比較,見表3。

五、并發癥分析

CT引導靶向經皮冷凍肺癌主要引起心血管系統和呼吸系統的并發癥。除 4例分別死于肺部感染(2例)、支氣管胸膜瘺(1例)及血氣胸(1例)以外,其他患者并發癥程度均較輕,對癥處理后均恢復良好。CT引導靶向經皮冷凍肺癌并發癥,見表4。

表3 冷凍前后KPS評分比較Table 3 The co mparison ofKPS scores before and after freezing

討 論

由于肺癌早期癥狀不明顯或與其他疾病類似,大部分患者獲得明確診斷時疾病都已進展到較晚階段。Free等[6]對英國醫院 1998～2001年間對做出的肺癌診斷進行的研究顯示,近 2/3的患者確診時疾病已進展到Ⅲ期、Ⅳ期。在我國,由于種種原因,近 80%的肺癌患者發現時即已處于晚期,整體情況也較嚴重。大部分局部晚期(Ⅲb期)和晚期(Ⅳ期)肺癌已經喪失手術和放療時機,且通過手術切除治療晚期肺癌適應證要求嚴格并且效果不佳,一旦切除后再次復發將很難進行手術治療[7,8]。傳統的治療依賴與對原發性疾病的系統治療,多數患者都選擇放化療、免疫治療及綜合治療法。然而,此類患者多數均經過大劑量的放化療,其轉移灶對于這些治療非但不敏感,反而由于治療的不良反應使患者的生存質量下降,預后更差。目前通過常規的放化療方法中位生存期僅 4．9～5．2個月[9-11],1年生存率＜30%[13],中晚期 NSCLC應用二線藥化療癥狀緩解時間僅為 2～7個月[12]。

肺腫瘤靶向治療是一種新的治療手段,它更適合晚期肺癌和肺轉移癌的治療。有關氬氦刀治療惡性肺腫瘤是近幾年來開展的新技術,冷凍可使腫瘤迅速消融,起到類似或接近手術效果的作用[13],其結果已有報道[13,14],但對于如何提高冷凍消融質量,減少并發癥,進一步提高生活質量及生存期,仍值得探討。

本研究中,我們采用 CT引導靶向定位,并實時監測進針的角度和深度及冰球的覆蓋率,使冷凍更直接、準確、損傷小,做到“適形冷凍”[13]。其次,根據腫瘤的大小(直徑＞5 c m)、形狀及患者的身體狀況,可分 2～3次進行冷凍。再次冷凍實行三個循環,冰球覆蓋范圍一旦到達腫瘤邊緣即停止冷凍,以最大程度減少對正常肺組織的損傷[15],減少并發癥的發生。

有學者曾報道,對 158例肺癌患者采用氬氦刀冷凍治療,結果術后 148例發生并發癥,其中冷休克 16例、腫瘤溶解綜合征 8例、發熱 122例、液氣胸 16例、咯血 130例、周圍組織凍傷 2例[16]。Kawa mura等[17]治療的 22例次經皮冷凍治療中有 11例次(50%)并發氣胸,7例(27%)有小量胸腔積液,9例(41%)咯血,1例(4．5%)并發膈神經麻痹。另有報道用氬氦刀冷凍治療非小細胞肺癌,咯血和氣胸的發生率為 95%和38%[18]。韓英男[19]等還報道了冷凍后出現冷休克的 1例報告。本研究中主要的并發癥有咯血(61．9%)、血氣胸(31．9%)、低血壓(21．8%)及發熱(16．8%)等。其中咯血主要與穿刺及冷消融后腫瘤壞死有關,7例為中量咳血,其中 5例有癌性空洞,因此腫瘤組織壞死形成空洞可能是術后咯血的一個主要影響因素。血氣胸是胸腔穿刺常見的并發癥,特別是較大病灶或位于肺外帶的肺癌的消融治療。故在穿刺時要避免穿刺肺大泡及肺氣腫的肺組織,以免張力性氣胸的發生。對中心型肺癌靠近心臟大血管肺門的腫瘤,低溫會引起心率減慢,心肌收縮力降低,血壓下降,引起休克,甚至心臟停跳[20],應盡量避開大的血管、氣管,以減少并發癥的發生。冷凍降溫引起心率減慢,心肌收縮力降低,血壓降低,對癥處理后即可恢復。冷凍區腫瘤細胞缺血壞死,產生內生致熱原(enogenous pyrogen,EP),機體吸收壞死物引起反應性體溫升高。如果患者體溫小于 38．5℃時,一般不需要降溫處理,患者體溫多可自行恢復正常。若體溫過高,且持續時間過長,則可能為術后傷口感染或腫瘤本身大范圍壞死所致,此時要嚴密監測患者生命體征,采用抗感染等藥物對癥處理。

CT的靶向引導不僅可以減少對正常組織的損傷,還可有助于提高冰球的覆蓋率,提高冷消融的效果。冰球過大或過小均影響冷凍全面覆蓋腫瘤和冷凍治療質量。對于直徑＜2 cm的腫瘤,因患者的呼吸幅度難以控制恒定,治療刀從腫瘤正中穿過的難度增大;而直徑＞8 cm的腫瘤,即使是使用多刀治療,因以刀為中心形成的梨形冰球間常存留有小的未冷凍區,故在 CT監測下可準確定位腫瘤中心,實時判斷冰球的覆蓋情況并及時“補刀”。本研究中直徑＜3cm的腫瘤冰球覆蓋率達 100%,直徑＞5 cm的為 70%,一次冷凍后腫瘤 CT值均明顯降低,腫瘤縮小,這與腫瘤區的充分冷凍密切相關。而患者生活質量及生存期的改善與冷凍后瘤灶縮小的程度則無顯著相關。研究中發現,冷凍后 1～3個月復查 CT,有 101個(8．9%)瘤灶大小未發生明顯變化,有 32個(2．8%)瘤灶最大直徑增加,而 CT顯示所有冷凍區瘤細胞有效滅活率達 100%,且PET/CT示所有冷凍區瘤灶活性均于冷凍后消失。因此,部分瘤灶大小無明顯改變或增加可能與冷凍后術區滲血、滲液、組織水腫相關。因復查 CT的時間受患者復診時間影響未能統一,故冷凍后瘤灶大小的變化過程還需進一步研究。

氬氦刀冷凍是一種重要的消融技術,幾乎所有實質性腫瘤均可接受冷凍消融,尤其是手術無法切除的中晚期腫瘤。冷凍療法既能清除局部腫瘤,又能激發機體抗腫瘤免疫功能。關于氬氦刀冷凍治療的生物學機制,多數學者認為[21,22]:①細胞內冰晶形成和冰晶的機械損傷;②細胞脫水和皺縮,尤其是結合水減少,將改變蛋白質的理化性質,產生聚合作用;③細胞電解質毒性濃縮和 PH值改變;④細胞膜脂蛋白成分變性;⑤血流淤積和微血栓形成。低溫生物學的研究結果顯示:組織細胞低溫造成的損傷過程可分為 3個階段:溫度降低＞冰晶形成＞復溫解凍。當溫度低于 0℃時,細胞內外電解質和滲透壓會發生改變,導致細胞脫水,細胞膜損傷。當溫度在-10～-15℃時左右,細胞內外開始結冰并形成冰晶,當溫度迅速下降到-40～-100℃,細胞內外和微靜脈及微動脈內可迅速形成冰晶,造成細胞脫水和破裂,以及小血管破壞造成的相應部位組織缺氧。此時升高溫度,在較高的冰點溫度下,冰晶有再次冰晶化的趨向。再次冰晶化將導致組織細胞的裂解。因此具有高度摧毀性。在復溫的過程中,隨著冰晶的融化,細胞外的溶液可以部分成為高滲液,使水分進入細胞,細胞進一步腫脹或破裂,未冷凍的周圍細胞將脫水以平衡,由此造成的化合物梯度將造成微血管的破裂,這樣給細胞造成的短期缺氧將引起靶區內幸運的細胞死亡。因此治療靶區細胞死亡是細胞內外冰晶形成,細胞脫水和電解質毒性濃縮,微血管破裂造成缺氧的聯合作用[23,24]。

CT引導靶向經皮冷凍在肺癌治療中有以下優勢:①與其他消融方法相比,冷凍治療對靶組織消融效果確切,既能治療小腫瘤,也能治療不能手術切除的、體積較大的(直徑＞5 cm)、數目較多的腫瘤。我們認為對病變位于周圍,直徑小于 5 cm,不能手術切除的肺癌,氬氦刀治療的目的是“局部根治”,而對其他大多數不能手術的肺癌,氬氦刀治療的目的是迅速減少瘤負荷,提高綜合治療的效果;②冷凍治療顯效快。在臨床應用中,冷凍治療后腫瘤大部分發生壞死,瘤負荷減輕,可以迅速緩解臨床癥狀。③不易引起大血管損傷,安全性高;④不會引起患者疼痛,甚至可以在患者清醒的狀態下完成;⑤能激活及提高機體抗腫瘤免疫力。

CT引導靶向經皮冷凍為晚期肺腫瘤治療的新手段,確實具有靶向性強、療效肯定、創傷輕微、術后恢復快,反復應用不受限制的特點,可整體控制病情、改善全身狀況和生存時間,顯現出了獨特的優勢,有良好的應用前景,適合失去手術時機或不能耐受手術的晚期肺癌患者,也適用于晚期轉移性肺癌的姑息治療和不接受手術或放化療的早中期肺癌。然而,氬氦刀治療設備較昂貴,短時間內難以普及。另外,氬氦刀的療效也存在影響因素,應仔細地把握和消除;同時,應積極配合化、放療等綜合治療措施,以提高療效。

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