1-（1-乙氧基）-1H-吡唑-4-硼酸頻哪醇酯的合成方法

丁 翔

（杭州大自然有機化工實業有限公司，浙江 杭州 310011）

上世紀末以來，有機硼酸酯的應用得到了長足的發展，從早期的增塑劑和焊接增溶劑迅速擴大到作為潤滑油添加劑、防腐劑、聚合物添加劑、橡膠金屬粘合促進劑原料、還原劑原料及剎車液原料等在工業上的廣泛用途。而本文中的合成目標1-（1-乙氧基）-4-（4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜戊硼烷-2-基）-1H-吡唑相關的雜環類硼酸頻哪醇酯則是作為醫藥中間體和農藥中間體具有相當的前景［1］。

基本合成路線如下：

第一步：碘代反應

這是相對容易的一步反應，在N2保護室溫（20℃～25℃）下就能順利進行。需要注意的是加入NIS溶解會使體系溫度升高，造成副反應增多，所以需要先加入吡唑和THF攪拌溶解，然后在冷卻條件下分多次緩慢加入NIS，同時保證體系溫度不高于10℃，加入完畢后將反應液加熱至20℃～25℃。反應時間為6h以上，并且隨著反應的進行（HPLC跟蹤），產物的含量會達到一個峰值，即雖然原料仍未反應完全但繼續反應只會增加雜質的含量，所以需要隨時跟蹤并及時停止反應。后處理方面主要是通過飽和Na2S2O3溶液和水洗滌除去多余的NIS和丁二酰亞胺，水洗若分層較難時，可以水洗滌后加入飽和鹽水洗滌然后分層（水和飽和鹽水比例2：1），原料吡唑以及其它反應雜質（隨反應時間延長而增加）基本無法洗去，但考慮到對后續反應的影響不大，而且都可以在第三步的重結晶過程中除去，因此在洗滌干燥完畢后，脫除溶劑后直接用于下一步反應（脫除溶劑時可以采用甲苯帶）。這一步反應產物含量95％，產率85％。

第二步：保護反應

首要的問題是保護基團的選取，考慮了幾種常見的保護基。首先是TMSCl：

此反應可以進行，但反應所產生的大量雜質難以除去，而且根據進一步的試驗表明，雜質的存在會對后續反應產生較大的影響；同時考慮了六甲基硅氮烷，結果和TMSCl類似。然后是BOC：

保護反應可以順利的進行，此反應產物在脫除溶劑后自動析出成固體，后續實驗表明，如果直接用固體產物進行下一步反應，會對反應的產率造成較大的影響，而如果對固體產物進行重結晶提純，會使反應工序更加復雜，同時也會有物料的損失。最后考慮使用乙烯基乙醚［2］：

這一反應比較快速也比較完全。溶劑方面甲苯也可行，但考慮到脫除困難，采用二氯甲烷，催化劑方面先采用了對甲苯磺酸進行試驗，發現反應情況不理想，改用鹽酸二氧六環溶液后反應效果更好。但需要注意的是反應的放熱情況，小試情況下無論是滴加乙烯基乙醚還是滴加鹽酸二氧六環溶液都不會有明顯的放熱效應，但在放大實驗時發現此反應的放熱有明顯的滯后效應，如果采用滴加鹽酸二氧六環溶液的方法，考慮到其量（約0.03eq）較少，減緩滴加速度較難操作，在滴加完成后極有可能發生劇烈反應，有一定的沖料危險性，因此可以采用先混合碘代吡唑、二氯甲烷和鹽酸二氧六環溶液，再滴加乙烯基乙醚的方法來進行，緩慢滴加乙烯基乙醚可以使反應平穩進行。滴加完成后，反應在1～2h內就能完全，后處理方面主要是通過飽和碳酸氫鈉和水的洗滌使其PH值至中性，干燥后脫除溶劑，直接用于下一步反應。

第三步：交換反應［3］

這步反應先是格式試劑的交換，通過對比實驗表明，無論選用異丙基氯格式試劑、環戊基氯格式試劑或仲丁基氯格式試劑都可以使格式交換完全，但仲丁基氯格式試劑在反應結束后處理中可以通過水洗、脫除較為容易的去除，所以采用仲丁基氯格式試劑。反應在低溫下進行，格式交換完全后，反應液中可能會有粘稠狀固體析出，經分析屬于反應產物，因此可以適當放大溶劑THF的量使其溶解，否則大量中間產物形成粘稠狀物體而析出會導致第二步硼酸酯交換反應進行不完全，產率下降。硼酸酯交換一步上，通過實驗表明，在保證低溫的情況下，滴加時間越短，反應越完全，補加硼酸酯或者延長反應時間都無法使反應更進一步，因此，在工業大量生產上需要考慮采取分多釜少量多次反應來提高產率。同時，此步滴加也可以采取反滴加法，即將格式交換產物滴加入硼酸酯中，此滴加法的好處是滴加量相對正滴加少（硼酸酯反應當量一般為2.5～3.0eq），加入速度更快，有利于產率的提高；但也存在缺點：首先是格式交換后可能出現的粘稠狀固體產物析出，反滴加的操作會使析出的物流損失，二是反滴加所產生的最終產品雖然在分析上與正滴加上無區別，但經同樣后處理后，更加難以結晶，最后是反滴加的操作相對復雜而帶來的產率提升不明顯。因此一般采用正常滴加硼酸酯的方法，滴加結束后升溫至室溫反應1h即可。后處理方面主要是通過洗滌去除影響結晶的雜質，通過重結晶提高產品純度：脫除溶劑用TBME萃取后，用氯化銨溶液和碳酸氫鈉溶液洗滌（GS跟蹤），直至兩處雜質被完全去除，否則產品難以析出。脫除TBME后加入石油醚進行重結晶，可使產物含量達到97％以上，同時母液中還含有大量的產物，可以通過使用氯化銨溶液和碳酸氫鈉溶液的反復洗滌，多次重結晶后獲得。本步反應的產率為40％～50％。

［1］Trofimenko S，Scorpionates.The coordination chemistry of polypyrazolylborate ligands［M］.Newark：Imperial College Press，1999：44-45.

［2］Toxikologische Bewertung.No.263 Vinylethylether，BG Chemistry［M］.Berufsgenossenschaft：The Chemical Industry，2000：10-13.

［3］Peter R.Mullens.An improved synthesis of 1-methyl-1H-pyrazole-4-boronic acid pinacol ester and its corresponding lithium hydroxyl ate complex：application in Suzuki couplings［J］.Tetrahedron Letters，2009，50：6783-6786.