（R，R）-2，8-二氮雜雙環［4.3.0］壬烷的合成

高金華 單 尚 周秋火 張曉弟 吳慶安

（1.浙江工業大學化材學院，浙江 杭州 310014；2.浙江凱迪藥業有限公司，浙江 臺州 317300）

（R，R）-2，8-二氮雜雙環［4.3.0］壬烷是莫西沙星側鏈的光學異構體，是影響產品質量的主要雜質。該雜質與莫西沙星質量，安全性和效能密切相關，控制其含量的重要性越來越受到重視。因此，能夠合成高純度的（R，R）-8-芐基-2，8-二氮雜雙環［4.3.0］壬烷標準品對于產品質量的研究工作具有重要意義［1］。國內外眾多文獻報道了（S，S）-8-芐基-2，8-二氮雜雙環［4.3.0］壬烷的合成，但對于高純度（R，R）-8-芐基-2，8-二氮雜雙環［4.3.0］壬烷的合成鮮有報道。其中文獻［2］報道了一種制備（R，R）-8-芐基-2，8-二氮雜雙環［4.3.0］壬烷方法，以S-（+）-扁桃酸拆分或D-（+）-二苯甲酰酒石酸拆分8-對甲苯磺基-2，8-二氮雜雙環［4.3.0］壬烷，再脫去對甲苯磺基得到（R，R）-2，8-二氮雜雙環［4.3.0］壬烷，取得較好結果。但8-對甲苯磺基-2，8-二氮雜雙環［4.3.0］壬烷的制取較為困難，本文以更易制取的8-芐基-2，8-二氮雜雙環［4.3.0］壬烷為起始原料，制得了高純度的（R，R）-2，8-二氮雜雙環［4.3.0］壬烷。

本文參考文獻［3-5］，以8-芐基-2，8-二氮雜雙環［4.3.0］壬烷為起始原料，經L-（+）-酒石酸拆分，Pd/C催化加氫脫芐基，蒸餾制得純度在99.5％以上的（R，R）-2，8-二氮雜雙環［4.3.0］壬烷，并優化了合成工藝。合成路線如圖1。

圖1

1 實驗儀器和藥品

外消旋8-芐基-2，8-二氮雜雙環［4.3.0］壬烷自制［3］，其余試劑均為分析純；溫度計未經校正；R-24 B核磁共振儀，TMS內標；Wzz-2A自動旋光儀；JBT 6177-1992熔點測定儀；Aglient 7890氣相色譜儀。

2 實驗操作

2.1 （R，R）-8-芐基-2，8-二氮雜雙環［4.3.0］壬烷的制備

將50.4g的外消旋8-芐基-2，8-二氮雜雙環［4.3.0］壬烷溶于90mL DMF中，攪拌，加熱到80℃，向溶液中加入40.6g L-（+）-酒石酸，保溫2h，降溫到25℃～30℃后再保溫30min，然后30min內進一步降溫到0℃～5℃，真空抽濾，濾餅分別用10mL DMF和異丙醇洗滌，真空干燥，得白色（R，R）-2，8-二氮雜雙環［4.3.0］壬烷的酒石酸鹽35.1g。

將35.1g（R，R）-8-芐基-2，8-二氮雜雙環［4.3.0］壬烷的酒石酸鹽溶于90mL水，攪拌下加入30％ NaOH溶液26.0mL，同溫攪拌1h，用300mL環己烷提取3次，合并提取液，用無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓蒸干，得黃色（R，R）-8-芐基-2，8-二氮雜雙環［4.3.0］壬烷粘液18.5g，含量：99.5％（GC），mp 120℃～123℃，+22.5°（c 1.0，H2O）。

2.2 （R，R）-2，8-二氮雜雙環［4.3.0］壬烷的制備

18.5g（R，R）-8-芐基-2，8-二氮雜雙環［4.3.0］壬烷溶于250.0mL甲醇，加入3.2g 5％Pd/C，105℃/10MPa下氫化16h，過濾反應液，減壓蒸干濾液，再加入250mL甲醇，減壓蒸干，得（R，R）-2，8-二氮雜雙環［4.3.0］壬烷9.64g，含量：99.6％（GC），+2.28°（凈液）。

1HMR（CDCl3，δ）：

1.41（1H，m），1.50（1H，m），1.62（2H，m），2.21（2H，br），2.491H，m），2.61（1H，td），2.75（1H，d），2.96（4H，m），3.18（1H，t）。結果與文獻［2］報道相符。

3 結果與討論

（1）原料配比對拆分收率影響顯著，取不同的L-（+）-酒石酸與8-芐基-2，8-二氮雜雙環［4.3.0］壬烷配比進行拆分，比較收率，數據見表1。

表1 原料配比對拆分收率的影響

由表1可見，配比較小時，拆分劑不能充分與被拆分物結合，使得8-芐基-2，8-二氮雜雙環［4.3.0］壬烷的L-酒石酸鹽收率下降，拆分效果差；隨著原料配比增加，拆分劑增多，可與反應物充分結合，很好地形成非對映體，有利于拆分。

（2）使用溶劑DMF以便拆分在均相中完成。拆分溶劑的用量對拆分收率也有較大影響。取不同的溶劑用量，比較收率，數據見表2。

表2 溶劑量對拆分收率的影響

由表2可見，DMF的用量過少，不能很好地溶解反應物，會使整個反應體系粘度增大，不易過濾，不易分離；用量過多，由于產物在DMF中的溶解度較大，造成部分產物損失，收率降低。

（3）催化劑用量影響反應速率，選取不同量的催化劑進行反應，比較收率，數據見表3。

表3 不同催化劑量對收率的影響

由表3可見，增加催化劑用量可加速反應，但為使反應在緩和的條件下進行避免過度氫化提高反映選擇性，同時考慮經濟性，在保證催化活性的前提下，應用較少的量的催化劑。

（1）與文獻相比，簡化了拆分工藝，只經過L-（+）-酒石酸一次拆分就得到了純度達99.6％的8-芐基-2，8-二氮雜雙環［4.3.0］壬烷。

（2）與文獻相比，簡化了加氫產物的后處理，通過兩次減壓蒸餾，純化得到99.5％的（R，R）-2，8-二氮雜雙環［4.3.0］壬烷。

（3）本文以8-芐基-2，8-二氮雜雙環［4.3.0］壬烷為起始原料，經L-（+）-酒石酸拆分，Pd/C催化加氫脫芐基，純化制得高純度的（R，R）-2，8-二氮雜雙環［4.3.0］壬烷，達到了作為標準品的要求。

［1］李真，龔培力，曹繁典.藥物雜質及其對安全性的影響［J］.中國臨床藥理學雜志，2001.17（6）：45 l-453.

［2］Wang Zheqing，Feng shushan，heng yongzhi.A novel and economical process for preparing（s，s）--2，8-diazabicyclo［4.3.0］nonane and its enantiomer：WO，2008085480［P］.2008-07-17.

［3］劉明亮，魏永剛，孫蘭英，等.莫西沙星的合成［J］.醫藥工業雜志，2004，35（3）：129-131.

［4］Iwata M，Kimura T，Fujiwara Y，et a1.Quinoline-3-carboxylic acid derivatives their preparation and use：EP，241206［P］.1987-10-14.

［5］Petersen U，Krebs A，Schenke T，et a1.Quinoloneand naphthyridone carboxylic acid derivatives as antibacterial agents：EP，0550903［P］.1993-07-14.