7-［1-（2-叔丁氧基酰胺唑-4-基）-1（Z）-戊烯酰胺］-3-羥甲基-3-頭孢烯-4-羧酸的合成

李永龍 李曉芳 高建榮 唐守萬 潘富友

（1.浙江工業(yè)大學(xué)化學(xué)工程與材料科學(xué)學(xué)院，浙江 杭州 310014；2.臺州學(xué)院醫(yī)藥化工學(xué)院，浙江 臺州 317000）

頭孢卡品是第四代可口服頭孢類抗生素，對多種細(xì)菌均有很強(qiáng)的抗菌作用［1-3］，較現(xiàn)有可口服的頭孢類品種抗菌活性強(qiáng)，使用劑量小，因此，開發(fā)頭孢卡品將會(huì)帶來較好的社會(huì)效益和經(jīng)濟(jì)效益。

7-［1-（2-叔丁氧基酰胺唑-4-基）-1（Z）-戊烯酰胺］-3-羥甲基-3-頭孢烯-4-羧酸（3）是合成頭孢卡品的重要中間體，本文參考文獻(xiàn)方法［4-9］，以2-（2-叔丁氧基羰酰胺唑-4-基）-2-戊烯酸（1）為原料，經(jīng)磺化后與頭孢母核羥甲基-7-氨基頭孢烷酸（7-HACA，如圖1）交聯(lián)合成3（圖3），并對工藝條件進(jìn)行優(yōu)化；與文獻(xiàn)［5-7］比較，本文采用7-HACA代替7-氨基頭孢烷酸（7-ACA）作為頭孢母核，減少了反應(yīng)步驟，既提高了產(chǎn)率，又具有環(huán)境友好，減少生產(chǎn)成本，總收率為90.2％。產(chǎn)物結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR，IR和MS表征。

圖1 7-HACA的結(jié)構(gòu)式Fig.1 Structural formula of 7-HACA

圖2 BOC-的結(jié)構(gòu)Fig.2 Structural formula of BOC-

圖3 3的合成Fig.3 Synthesis of 3

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器與試劑

M-565型數(shù)字熔點(diǎn)儀（Buchi，瑞士）；Varian mercury-Vx200型核磁共振儀（Varian，美國），CDCl3為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo)；島津FT-IR-8400型傅里葉變紅外分光光度計(jì)（島津，日本），KBr壓片；Quattro Micro API型液質(zhì)聯(lián)用儀（Micromass英國）；LC-10AT VP型高效液相色譜儀，SPD-10A VP紫外檢測器（島津，日本），色譜柱：Shim-packC-18柱（5μm，4.6mm i.d.×250mm）；柱溫：室溫；流動(dòng)相：V（甲醇）：V（A）=80：20，A為0.5mol/L的高氯酸鈉水溶液；流速：1.0mL·min-1；檢測波長：254nm；進(jìn)樣量：5μL。

所用試劑均為分析純，溶劑均按常規(guī)方法提純并干燥。

1.2 合成

在三口燒瓶中加入2.98g 1-（2-叔丁氧基羰酰胺唑-4-基）-1（Z）-戊烯酸（1），加二氯甲烷50mL攪拌至溶解，于-25℃酒精浴中加入三乙胺1.15g（11.5mmol），攪拌0.5h后，加入甲基磺酰氯1.30g（11.8mmol），攪拌反應(yīng)1h后，有白色絮狀沉淀生成，停止反應(yīng)，濾去白色沉淀，得微黃色液體，置于-25℃酒精浴中待下一步反應(yīng)。

取2.30g（10mmol）7-HACA置于250mL單口燒瓶中，分別加入甲醇60mL、二異丙胺2.78g（27.5mmol），攪拌溶解后冷卻至-25℃，將上步反應(yīng)所得溶液倒入單口燒瓶中，攪拌反應(yīng)3h，自然升至室溫，用濃鹽酸調(diào)節(jié)溶液pH至3～4，水洗兩次后減壓蒸除溶劑，得瓶底微黃色固體，35℃下減壓烘干，得微黃色粉末狀固體4.6g，產(chǎn)率90.2％，純度85.6％。m.p.：171℃～172℃；1H NMR（CDCl3）δ：1.02（t，3H，CH3），1.44（t，9H，CH3），2.24（m，2H，CH2），3.58（d，2H，CH2），4.28（s，2H，CH2），5.07（d，2H，NH），5.78（t，1H，OH），6.36（t，1H，CH），6.78（s，H，CH），13.39（s，1H，COOH）；IR v：3236（O-H），2976（CH3），1726（C=O），1660（C=C），1653（N-H），1370（C-N），1245（C-O）cm-1；MSm/z：510（M+）。

2 結(jié)果與討論

2.1 1的磺酰化反應(yīng)

3由1和7-HACA結(jié)合脫去一分子水生成，但二者直接反應(yīng)不易進(jìn)行，文獻(xiàn)［5-7］所述方法先將1與五氯化磷（PCl5）或甲基磺酰氯（ClSO2CH3）反應(yīng)，生成酰化產(chǎn)物，之后與其他類型頭孢母核結(jié)合生成相應(yīng)產(chǎn)物，本文采用甲基磺酰氯作酰氯化試劑，在反應(yīng)中加入三乙胺作為縛酸劑，中和生成的氯化氫（氯化氫的存在不利于反應(yīng)進(jìn)行），本方法使用乙酸乙酯作為反應(yīng)溶劑，比較文獻(xiàn)［5-7］中所用二氯甲烷等溶劑，具有低毒環(huán)保的優(yōu)點(diǎn)。

用HPLC對反應(yīng)過程進(jìn)行動(dòng)態(tài)跟蹤，考察各因素對1的磺酰化反應(yīng)的影響。結(jié)果如表1所示，使用二氯甲烷溶劑與使用乙酸乙酯溶劑時(shí)2的含量最高，說明轉(zhuǎn)化率最高，考慮環(huán)境友好的因素，選擇乙酸乙酯作反應(yīng)溶劑；溫度越低越有利于2的生成，因?yàn)殡S著溫度升高，1會(huì)發(fā)生自身聚合等一系列副反應(yīng)，使2的含量降低，-25℃時(shí)2的含量達(dá)到最高值96.3％；三乙胺的用量對反應(yīng)進(jìn)程有重大影響，其作用是中和反應(yīng)生成的氯化氫轉(zhuǎn)化為三乙胺鹽酸鹽，促使反應(yīng)向正向進(jìn)行，n（三乙胺）：n（1）=1.15：1為最佳三乙胺投入量；通過定時(shí)取樣跟蹤，發(fā)現(xiàn)反應(yīng)1h后2的含量最高，繼續(xù)反應(yīng)，含量基本不再變化，說明1h后反應(yīng)基本終止。綜上，1的磺酰化的最優(yōu)條件為：反應(yīng)時(shí)間1h，以乙酸乙酯作為反應(yīng)溶劑，反應(yīng)溫度-25℃，n（三乙胺）：n（1）=1.15：1。

表1 影響1磺酰化反應(yīng)的因素Table 1 Influence factors of sulfonylation of 1

2.2 3的合成

1經(jīng)過磺酰化生成2后，濾去三乙胺鹽酸鹽，因2的含量較高，達(dá)到96.3％，因此無需提純，直接加入下一步反應(yīng)。2與7-HACA脫去一分子甲基磺酸，生成3，反應(yīng)過程中加入二異丙胺中和生成的甲基磺酸。本文使用7-HACA作為頭孢母核，相較文獻(xiàn)［5-7］中采用的7-ACA簡化了反應(yīng)步驟。

各反應(yīng)因素對3產(chǎn)率的影響如表2所示：3的產(chǎn)率隨著反應(yīng)時(shí)間延長不斷提高，5h后達(dá)最高產(chǎn)率90.2％，繼續(xù)增加反應(yīng)時(shí)間，產(chǎn)率不再提高，反應(yīng)基本停止；比較不同溶劑對產(chǎn)率的影響，實(shí)驗(yàn)表明二氯甲烷和丙酮作溶劑時(shí)產(chǎn)率較低，而甲醇做溶劑時(shí)得到較高產(chǎn)率，可達(dá)90.2％；低溫下反應(yīng)進(jìn)行緩慢，隨著溫度升高，3的產(chǎn)率不斷提高，25℃時(shí)可得到最佳產(chǎn)率，繼續(xù)升高溫度可能伴隨副反應(yīng)生成導(dǎo)致產(chǎn)率下降；二異丙胺的加入主要作用在于中和生成的甲基磺酸，當(dāng)n（二異丙胺）：n（7-HACA）=3：1時(shí)得最佳產(chǎn)率。綜上，合成3的最佳反應(yīng)條件為：反應(yīng)時(shí)間5h，甲醇作為反應(yīng)溶劑，反應(yīng)溫度25℃，n（二異丙胺）：n（7-HACA）=3：1，在此條件下可得最佳收率90.2％。

表2 影響3產(chǎn)率的因素Table 2 Influence factors of yield of 3

3 總結(jié)

本文通過BTPA酰化后與7-HACA反應(yīng)合成了頭孢卡品中間體7-［1-（2-叔丁氧基酰胺唑-4-基）-1（Z）-戊烯酰胺］-3-羥甲基-3-頭孢烯-4-羧酸，本工藝反應(yīng)條件溫和，操作簡單易行，收率高，純度好，適合工業(yè)化生產(chǎn)，最佳條件下3的收率可達(dá)90.2％。

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