4-溴甲基-5-甲基-1，3-二氧雜環戊烯-2-酮的合成研究

何人寶 王鶯妹 金逸中 俞傳明

（1.浙江永太科技股份有限公司，浙江 臨海 317016；2.浙江工業大學，浙江 杭州 310014）

0 引言

4-溴甲基-5-甲基-1，3-二氧雜環戊烯-2-酮，英文名4-Bromomethyl-5-methyl-1，3-dioxol-2-one（簡稱：DMDO-Br），分子式：C5H5BrO3，相對分子量：192.9，CAS：［80715-22-6］，結構式如下（圖1）：

圖1

DMDO-Br是一種淺黃色液體，沸點115℃～120℃/5mmHg，溶于丙酮、乙醇、氯代烷和THF等溶劑中。

DMDO-Br作為一種保護基團，目前已用于多種藥物的開發，如抗生素類（鹽酸侖氨芐西林，碳青霉烯）、抗高血壓類（奧美沙坦，磷脂酶A2（Lp-PLA2）抑制劑）、氟喹諾酮類抗菌藥（普盧利沙星）等藥物。DMDO-Br作為前藥修飾基團的主要優點有：（1）在腸胃液中穩定性好，在血液中能快速水解形成所需的藥物；（2）口服易吸收，顯示較佳的抗菌活性；（3）極低的毒性；（4）延長半衰期。

1 合成路線

1.1 以DMDO和N-溴代丁二酰亞胺為原料的合成方法［1］

反應原理如圖2所示。

圖2

該專利路線采用等摩爾的4，5-二甲基-1，3-二氧雜環戊烯-2-酮和N-溴代丁二酰亞胺反應合成4-溴甲基-5-甲基-1，3-二氧雜環戊烯-2-酮，并加入催化量的α，α′-偶氮雙異丁腈（AIBN）作為自由基引發劑。反應溶劑為四氯化碳，反應回流15min后，濃縮反應液至一半體積，過濾除去丁二酰亞胺，濾液減壓蒸餾得產品（沸點115℃～120℃/5mmHg），反應收率為73％。

1.2 以DMDO和溴為原料的合成方法［2］

反應原理如圖3所示。

圖3

該專利路線為4，5-二甲基-1，3-二氧雜環戊烯-2-酮和液溴等摩爾反應制備4-溴甲基-5-甲基-1，3-二氧雜環戊烯-2-酮，其中加入催化量的過氧化苯甲酰作為自由基引發劑。

1.3 以DMDO和溴為原料的合成方法［3］

反應原理如圖4所示。

圖4

該專利路線為4，5-二甲基-1，3-二氧雜環戊烯-2-酮和溴在苯中反應來制備4-溴甲基-5-甲基-1，3-二氧雜環戊烯-2-酮，其中溴過量10％，以特定波長的紫外光作為自由基引發劑。反應畢，減壓蒸餾回收溶劑，減壓蒸餾得產品（沸點115℃～120℃/5mmHg），反應收率為68.4％。

1.4 合成路線的評價及選擇

根據文獻報道，合成4-溴甲基-5-甲基-1，3-二氧雜環戊烯-2-酮的方法分為兩類，一類以溴代丁二酰亞胺（NBS）等氮-溴化合物作為溴化劑，另一類直接以液溴（Br2）作為溴化劑。

以NBS作為溴化劑的方法中，采用的溶劑有苯、四氯化碳等，溴化劑為N-溴代丁二酰亞胺，N-溴代鄰苯二甲酰亞胺等，常用的自由基引發劑為AIBN，過氧化苯甲酰等，該方法工藝成熟，是目前工業生產的主要方法，但溴丁二酰亞胺及鄰苯二甲酰亞胺價格昂貴且回收使用成本高，自由基引發劑不可回收使用。

混凝土鋪筑前3～4h內對橋頂面進行不間斷的灑水處理，確保橋面飽和濕潤，直至施工前0.5～1h停止灑水。混凝土攤鋪之前必須保證橋面平整，本工程采用振動棒輕微振搗處理的人工方式確保橋面平整，對于中間的鋪筑區域采用平板振搗器設備平行震蕩，平板振搗器重疊壓邊的重疊寬度為1/2。振搗過程中應防止漏振或是在某個區域停留時間過長而出現混凝土擁包的現象。

以液溴作為溴化劑的方法所使用的自由基引發劑有兩類，一類是使用紫外光照射引發自由基反應，另一類是使用AIBN，過氧化苯甲酰等化學引發劑。但不管使用哪種引發劑，此種方法存在一個共同的不足，即溴原子利用率低，僅僅使用了溴分子中的一個溴原子，另一個溴原子以溴化氫的形式放出，不僅污染環境，而且對設備腐蝕嚴重。該方法通常使用的溶劑為苯，毒性較大。

本項目研究采用分子溴作溴化試劑，在反應介質中加入適當的氧化劑，以提高了溴原子的利用率。

2 實驗部分

2.1 儀器與試劑

Varian-400（400MHz）核磁共振儀，Finnigan Trace DSQ質譜儀。

4，5-二甲基-1，3-二氧雜環戊烯-2-酮自制，含量99％以上；其余所用試劑為化學或工業級。

2.2 合成實驗

在裝有機械攪拌、回流冷凝管、溫度計、滴液漏斗的500mL的四口燒瓶中加入4，5-二甲基-1，3-二氧雜環戊烯-2-酮（DMDO）和四氯化碳及水，開啟攪拌使其均勻，用高壓汞燈照射反應液，氮氣保護，在劇烈攪拌下緩慢滴加液溴四氯化碳溶液，控制滴加速度，保證反應體系中溴的低濃度，滴加完畢后，繼續反應30min，滴加雙氧水，滴加完畢，繼續反應2h，待反應液中溴顏色消退后停止反應，減壓蒸餾回收四氯化碳，剩余物減壓蒸餾，得4-溴甲基-5-甲基-1，3-二氧雜環戊烯-2-酮。

結構表征：在Finnigan Trace DSQ質譜儀上測得產品的M+峰為192。在BRUKER（400MHz）核磁共振儀上測定，1H NMR（CDCl3）：δ2.28（3H，S，CH3），4.19（2H，S，CH2Br）。含量大于95％（HPLC）。

3 結果與討論

表1 以4，5-二甲基-1，3-二氧雜環戊烯-2-酮和溴反應的試驗結果

3.1 原料配比

試驗結果表明原料配比較佳的范圍在DMDO：Br2=1：0.77～0.84（質量比）。

3.2 反應溫度

較佳的反應溫度在25℃～30℃。溫度太低，反應很難進行；溫度高，易發生副反應。

3.3 溶劑用量

溶劑少，Br2濃度太大，易發生副反應；溶劑太多，Br2濃度偏低，不利于反應進行，從試驗結果可知，溶劑用量（體積）為DMDO（重量）的26～35倍較佳。

3.4 反應時間

較佳的反應時間在30min左右，反應時間過短，反應不充分，有一定量的原料尚未反應，反應時間過長，則副產物增多。

3.5 液溴滴加速度的試驗

根據反應機理分析，如果反應體系中溴濃度過大或局部過濃，4，5-二甲基-1，3-二氧雜環戊烯-2-酮分子中的雙鍵易與溴分子發生加成反應生成加成產物或4，5-二甲基-1，3-二氧雜環戊烯-2-酮與溴發生雙溴代反應生成二溴代物。在其他條件完全相同的條件下，對液溴滴加速度進行了試驗，結果見表2。

表2 滴加速度試驗結果

由表2可知，液溴滴加時間控制在90～120min內可以獲得較高的收率。

4 結論

以4，5-二甲基-1，3-二氧雜環戊烯-2-酮為原料，采用分子溴作溴化試劑，在紫外光條件下，合成目標產物，操作較為簡單；在反應介質中加入雙氧水，可使反應中產生的溴離子及時轉化為分子溴，大大提高了原子的經濟性。

［1］Sakamoto Fumio，Ikeda Shoji.Novel ampicillin esters and production thereof：US，4389408［P］.1983-06-21.

［2］Takeda Yoshiyuki，Yamada Kenichi.Preparation of 4-（Bromomethyl）-5-methyl-1，3-dioxol-2-one：JP，58152879［P］.1983-09-10.

［3］Sakamoto Fumio，Ikeda Shoji.Process for producing brominated 1，3-dioxolen-2-ones：EP，0078413［P］.1983-05-11.