基于藥品GMP的新型血液制品生產(chǎn)用原料血漿生產(chǎn)與質(zhì)量管理體系及相關(guān)GMP認(rèn)證檢查方法初探

鄒 毅， 吳生齊， 張 信

(1.廣東省食品藥品監(jiān)督管理局審評(píng)認(rèn)證中心，廣東廣州510080;2.深圳市衛(wèi)武光明生物制品有限公司，廣東深圳518107)

血液制品生產(chǎn)用原料人血漿(以下簡(jiǎn)稱原料血漿)的質(zhì)量直接決定成品的安全性與有效性，其生產(chǎn)與質(zhì)量管理體系的建設(shè)歷來備受衛(wèi)生部門、藥品監(jiān)管部門及血液制品生產(chǎn)企業(yè)的重視。我國(guó)傳統(tǒng)原料血漿生產(chǎn)與質(zhì)量管理體系主要包括彼此獨(dú)立的2個(gè)部分:一部分為依據(jù)國(guó)家衛(wèi)生部頒布的《單采血漿站管理辦法》［1］、《單采血漿站質(zhì)量管理規(guī)范》［2］以及國(guó)務(wù)院頒布的《血液制品管理?xiàng)l例》［3］建立起來的單采血漿站的血漿生產(chǎn)與質(zhì)量管理體系;另一部分為根據(jù)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局頒布的《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》(GMP)［4］建立起來的血液制品生產(chǎn)企業(yè)的血漿生產(chǎn)與質(zhì)量管理體系。這兩部分體系的執(zhí)行主體——血液制品生產(chǎn)企業(yè)與單采血漿站間的關(guān)系，即物料采購(gòu)商與供應(yīng)商的關(guān)系。近年來，隨著單采血漿站被血液制品生產(chǎn)企業(yè)全面收購(gòu)，如何對(duì)單采血漿站進(jìn)行科學(xué)管理以及進(jìn)一步提升原料血漿質(zhì)量，已成為企業(yè)亟待解決的問題。為此，部分血液制品生產(chǎn)企業(yè)通過不斷探索，逐步建立了基于藥品GMP的新型原料血漿生產(chǎn)與質(zhì)量管理體系，并已在企業(yè)的實(shí)踐應(yīng)用中已收到良好成效。本文以部分血液制品生產(chǎn)企業(yè)為例，簡(jiǎn)介這種新型原料血漿生產(chǎn)與質(zhì)量管理體系，并對(duì)該體系的GMP認(rèn)證檢查方法進(jìn)行了初步探討，旨在為該體系的完善和相關(guān)實(shí)踐工作提供思路。

1 新型原料血漿生產(chǎn)與質(zhì)量管理體系的基本結(jié)構(gòu)

2006年，國(guó)家衛(wèi)生部頒布了《關(guān)于單采血漿站轉(zhuǎn)制的工作方案》［5］，血液制品生產(chǎn)企業(yè)開始全面接管單采血漿站。為了進(jìn)一步提高工作效率與原料血漿質(zhì)量，部分血液制品生產(chǎn)企業(yè)積極探索如何將單采血漿站由原先的物料供應(yīng)商順利轉(zhuǎn)型為企業(yè)的一個(gè)部門，將單采血漿站的血漿生產(chǎn)與質(zhì)量管理體系全面融入企業(yè)根據(jù)藥品GMP而組建的原料血漿生產(chǎn)與質(zhì)量管理體系中，由此建立起一套將獻(xiàn)漿員征集、初檢、采漿、運(yùn)輸、倉(cāng)儲(chǔ)和檢驗(yàn)質(zhì)控等所有生產(chǎn)與質(zhì)量管理活動(dòng)有機(jī)融為一體的管理體系。這種基于藥品GMP的新型原料血漿生產(chǎn)與質(zhì)量管理體系的細(xì)節(jié)在各企業(yè)間略有不同，現(xiàn)僅以某企業(yè)為例，對(duì)其建立的管理體系(見圖1)作一簡(jiǎn)介。

圖1 基于藥品GMP的原料血漿生產(chǎn)與質(zhì)量管理體系示意圖Figure 1 Schematic diagram of the production and qualitymanagement system for raw plasma based on drug GMP

該體系中，企業(yè)原料血漿的生產(chǎn)與質(zhì)量管理工作主要由原料血漿管理部負(fù)責(zé)，其下轄血漿管理科與質(zhì)控技術(shù)科這2個(gè)科室。血漿管理科主要負(fù)責(zé)原料血漿生產(chǎn)活動(dòng)，包括原料血漿采集、運(yùn)輸和貯存等，同時(shí)下轄單采血漿站、原料血漿運(yùn)輸組和倉(cāng)儲(chǔ)組，其中，單采血漿站承擔(dān)獻(xiàn)漿員征集、初檢和采漿等工作，工作人員包括醫(yī)生、護(hù)士、檢驗(yàn)師和內(nèi)部質(zhì)控員等;原料血漿運(yùn)輸組負(fù)責(zé)將血漿從單采血漿站運(yùn)輸至倉(cāng)庫(kù)，工作人員為運(yùn)輸員;倉(cāng)儲(chǔ)組負(fù)責(zé)原料血漿的接收、儲(chǔ)存和發(fā)放等工作，工作人員為倉(cāng)儲(chǔ)員。質(zhì)控技術(shù)科主要負(fù)責(zé)原料血漿生產(chǎn)過程的質(zhì)量管理，包括單采血漿站的技術(shù)指導(dǎo)與質(zhì)量監(jiān)督、原料血漿的檢驗(yàn)質(zhì)控以及原料血漿運(yùn)輸和倉(cāng)儲(chǔ)過程的質(zhì)量管理等工作，下轄檢驗(yàn)質(zhì)控中心和內(nèi)部質(zhì)控組，其中，檢驗(yàn)質(zhì)控中心主要負(fù)責(zé)原料血漿復(fù)檢、疑難血漿檢測(cè)標(biāo)本的鑒定、檢測(cè)試劑的技術(shù)評(píng)價(jià)以及單采血漿站檢驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)等工作;內(nèi)部質(zhì)控組承擔(dān)單采血漿站生產(chǎn)與質(zhì)量管理活動(dòng)的質(zhì)量監(jiān)督以及原料血漿運(yùn)輸和儲(chǔ)存過程的質(zhì)量監(jiān)督，工作人員為內(nèi)部質(zhì)控員。此外，企業(yè)的質(zhì)量保證部門還會(huì)派出質(zhì)量保證人員對(duì)血漿管理部的所有工作進(jìn)行監(jiān)督管理。

2 新型原料血漿生產(chǎn)與質(zhì)量管理體系的優(yōu)勢(shì)及有待改善之處

與傳統(tǒng)的原料血漿生產(chǎn)與質(zhì)量管理體系相比，基于藥品GMP的新型原料血漿生產(chǎn)與質(zhì)量管理體系在統(tǒng)籌安排、提高工作效率以及提高原料血漿質(zhì)量等方面具有明顯的優(yōu)勢(shì)，然而，由于該體系尚處在建立初期，很多細(xì)則的實(shí)施仍在摸索中進(jìn)行，因此仍存在有待進(jìn)一步改善之處。現(xiàn)以上述體系為例，對(duì)該新型體系的主要優(yōu)勢(shì)及目前所存在的問題進(jìn)行論述。

2.1 主要優(yōu)勢(shì)

1 )加強(qiáng)統(tǒng)籌協(xié)調(diào)，提升工作效率。該體系能有效加強(qiáng)獻(xiàn)漿員征集、初檢、采漿、運(yùn)輸、倉(cāng)儲(chǔ)及復(fù)檢等活動(dòng)的統(tǒng)籌協(xié)調(diào)，例如血漿管理部可借助信息交換系統(tǒng)(一種用于血液制品生產(chǎn)部門與單采血漿站之間交流原料血漿信息的軟件)及內(nèi)部質(zhì)控員，全面掌握單采血漿站的生產(chǎn)活動(dòng)，根據(jù)企業(yè)運(yùn)輸、倉(cāng)儲(chǔ)和復(fù)檢等工作的實(shí)際情況及實(shí)際生產(chǎn)需要，直接向單采血漿站下達(dá)切實(shí)可行的采漿計(jì)劃，同時(shí)制定相應(yīng)運(yùn)輸和復(fù)檢等環(huán)節(jié)的工作計(jì)劃，使各項(xiàng)工作能夠協(xié)調(diào)有序地開展;單采血漿站的文件資料由血漿管理部組織各方面專家統(tǒng)一制定、集中管理，不僅強(qiáng)化了單采血漿站文件系統(tǒng)的科學(xué)性和適用性，也增強(qiáng)了其與企業(yè)文件系統(tǒng)的承接性與協(xié)調(diào)性，為生產(chǎn)與質(zhì)量管理活動(dòng)的有序開展提供了有效指導(dǎo)。實(shí)踐證明，自該體系建立和實(shí)施以來，企業(yè)原料血漿的生產(chǎn)與質(zhì)量管理工作效率得到了顯著提高。

2 )優(yōu)化管理機(jī)制，提高血漿質(zhì)量。該體系使原料血漿的質(zhì)量管理機(jī)制得到優(yōu)化，例如，在該體系未建立之前，企業(yè)對(duì)原料血漿的質(zhì)量管理很大程度上依靠供應(yīng)商審計(jì)，然而單采血漿站與血液制品生產(chǎn)企業(yè)為相互獨(dú)立的機(jī)構(gòu)，企業(yè)質(zhì)量管理部門對(duì)單采血漿站進(jìn)行審計(jì)的實(shí)質(zhì)為抽檢，無(wú)法有效了解單采血漿站所有日常原料血漿質(zhì)量管理活動(dòng)情況;該體系建立之后，質(zhì)控技術(shù)科的內(nèi)部質(zhì)控員和質(zhì)量保證部門的質(zhì)量保證人員的參與以及信息交換系統(tǒng)的應(yīng)用，使企業(yè)能對(duì)單采血漿站幾乎所有活動(dòng)實(shí)現(xiàn)全程監(jiān)督管理，其監(jiān)管強(qiáng)度和效率均明顯優(yōu)于以往的供應(yīng)商審計(jì)。又如，該體系建立之前，企業(yè)原料血漿檢驗(yàn)部門的職責(zé)僅僅為復(fù)檢，該體系建立后，企業(yè)集中優(yōu)勢(shì)人力資源和設(shè)備資源而搭建的血漿檢驗(yàn)質(zhì)控中心開展了疑難血漿檢測(cè)標(biāo)本的鑒定、檢測(cè)試劑的技術(shù)評(píng)價(jià)以及單采血漿站檢驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)等此前從未進(jìn)行的工作，有效提高了企業(yè)的原料血漿質(zhì)量控制水平。

2.2 有待改善之處

1 )信息交換系統(tǒng)仍需完善。由于單采血漿站分布廣，且距離血液制品生產(chǎn)部門較遠(yuǎn)，該體系的運(yùn)行必須有一套良好的信息交換系統(tǒng)作為支撐，使生產(chǎn)部門盡可能多地掌握單采血漿站運(yùn)行情況，然而現(xiàn)有信息交換系統(tǒng)并不令人滿意。《單采血漿站質(zhì)量管理規(guī)范》第七十三條要求單采血漿站建立和使用有關(guān)血液檢測(cè)的計(jì)算機(jī)信息管理系統(tǒng)，對(duì)從標(biāo)本接收到檢測(cè)報(bào)告發(fā)出的整個(gè)血液檢測(cè)過程實(shí)行計(jì)算機(jī)管理［2］。上述內(nèi)容系對(duì)單采血漿站血液檢測(cè)計(jì)算機(jī)信息管理系統(tǒng)的基本要求，目前大多數(shù)系統(tǒng)均按照此要求進(jìn)行開發(fā)，但普遍存在信息收錄過少和過于簡(jiǎn)單的問題。例如生產(chǎn)部門與單采血漿站間的信息交換系統(tǒng)所收錄的單采血漿站信息就存在上述缺點(diǎn)，對(duì)于檢測(cè)方法與檢測(cè)過程這部分環(huán)節(jié)而言，很多系統(tǒng)只是簡(jiǎn)單收錄采用哪種試劑盒、有哪些參加人員以及操作是否符合要求等籠統(tǒng)的信息，對(duì)于試劑的配制以及人員的分工等諸多可能會(huì)影響到檢驗(yàn)結(jié)果的關(guān)鍵信息卻沒有收錄，故而不利于質(zhì)量管理。因此，企業(yè)應(yīng)進(jìn)一步完善信息交換系統(tǒng)，收錄更多單采血漿站生產(chǎn)與質(zhì)量管理信息，使原料血漿的質(zhì)量保證水平與質(zhì)量控制水平得到進(jìn)一步提高。信息交換系統(tǒng)的完善可通過以下2種措施來實(shí)現(xiàn):第一，對(duì)現(xiàn)有血液檢測(cè)計(jì)算機(jī)信息管理系統(tǒng)進(jìn)行升級(jí)，該方法成本較低且開發(fā)周期較短;第二，重新開發(fā)全新的、收錄信息更加全面的單采血漿站信息采集模塊，雖成本較高，開發(fā)周期較長(zhǎng)，但功能更強(qiáng)大，從企業(yè)發(fā)展的長(zhǎng)遠(yuǎn)利益來看，值得重視和投入。

2 )體系銜接協(xié)調(diào)仍需加強(qiáng)。單采血漿站的生產(chǎn)與質(zhì)量管理體系主要根據(jù)《單采血漿站質(zhì)量管理規(guī)范》而建立，并接受衛(wèi)生監(jiān)督部門的檢查。新型管理體系建立后，單采血漿站的生產(chǎn)與質(zhì)量管理體系仍須嚴(yán)格遵守《單采血漿站質(zhì)量管理規(guī)范》運(yùn)行，只是轉(zhuǎn)變?yōu)槠髽I(yè)根據(jù)《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》而建立的原料血漿生產(chǎn)與質(zhì)量管理體系之下的一個(gè)子體系。雖然《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》與《單采血漿站質(zhì)量管理規(guī)范》主旨是一致的，但部分規(guī)范細(xì)則仍有出入，特別是在2010年修訂的《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》［6］頒布之后，個(gè)別細(xì)節(jié)上的出入更為突出，例如，2010年修訂的《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》明確要求產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析應(yīng)在藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理活動(dòng)中發(fā)揮重要作用，然而現(xiàn)行《單采血漿站質(zhì)量管理規(guī)范》對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析卻沒有明確規(guī)定，大多數(shù)單采血漿站未能開展此項(xiàng)質(zhì)量管理工作，且由于缺乏規(guī)范的指導(dǎo)，也不具備為企業(yè)收集和整理產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析所需數(shù)據(jù)的能力，導(dǎo)致企業(yè)的產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析很難涵蓋單采血漿站的數(shù)據(jù)，無(wú)法充分發(fā)揮產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析的作用。事實(shí)上，根據(jù)不同規(guī)范所建立的母體系與子體系間還存在著諸多銜接不協(xié)調(diào)的環(huán)節(jié)，不利于整個(gè)體系的運(yùn)行。為了消除此種不利因素，企業(yè)與單采血漿站都宜主動(dòng)探索，積極開展相應(yīng)規(guī)范中未曾要求但有利于體系銜接和體系運(yùn)作效率提高的工作。

除上述缺點(diǎn)之外，新型管理體系在具體運(yùn)行過程中還存在其他問題，例如現(xiàn)階段企業(yè)中缺乏同時(shí)精通《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》和《單采血漿站質(zhì)量管理規(guī)范》的質(zhì)量管理人員。企業(yè)必須在實(shí)踐中及時(shí)發(fā)現(xiàn)并不斷改正這些不足，才能使該體系在原料血漿的生產(chǎn)與質(zhì)量管理活動(dòng)中發(fā)揮更大的作用。

3 新型原料血漿生產(chǎn)與質(zhì)量管理體系的GM P認(rèn)證檢查中需重視的環(huán)節(jié)

基于藥品GMP的新型原料血漿生產(chǎn)與質(zhì)量管理體系伴隨我國(guó)對(duì)單采血漿站管理政策的調(diào)整而出現(xiàn)，與傳統(tǒng)的管理體系存在很大的不同，因此對(duì)GMP認(rèn)證檢查工作也提出了新的要求。經(jīng)過對(duì)該新型體系與傳統(tǒng)體系相比較后，筆者認(rèn)為在對(duì)新型體系進(jìn)行GMP認(rèn)證檢查的過程中應(yīng)重視子體系與母體系的銜接環(huán)節(jié)，尤其需關(guān)注現(xiàn)場(chǎng)質(zhì)量審計(jì)和質(zhì)量評(píng)價(jià)內(nèi)容等環(huán)節(jié)。

3.1 單采血漿站的現(xiàn)場(chǎng)質(zhì)量審計(jì)

目前，單采血漿站的質(zhì)量管理體系仍作為一個(gè)相對(duì)獨(dú)立的子體系在運(yùn)行，與企業(yè)的質(zhì)量管理母體系間難免有某些不協(xié)調(diào)之處，定期的質(zhì)量審計(jì)能消除子體系與母體系銜接時(shí)可能存在的漏洞;此外，大多數(shù)單采血漿站分布廣、距離血液制品生產(chǎn)部門較遠(yuǎn)，企業(yè)質(zhì)量管理部門所派出的質(zhì)量保證人員及內(nèi)部質(zhì)控員人數(shù)有限，且現(xiàn)場(chǎng)檢查時(shí)間不足，現(xiàn)有的信息交換系統(tǒng)亦不足以讓企業(yè)同步而全面地掌握單采血漿站的質(zhì)量管理情況，必須依靠定期的質(zhì)量審計(jì)來彌補(bǔ)該方面的不足。因此，盡管企業(yè)已將單采血漿站作為一個(gè)部門進(jìn)行管理，但仍應(yīng)按照《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》中的要求定期對(duì)單采血漿站進(jìn)行質(zhì)量審計(jì)。檢查員在對(duì)建有該體系的企業(yè)進(jìn)行GMP認(rèn)證檢查時(shí)，宜特別關(guān)注企業(yè)對(duì)單采血漿站的現(xiàn)場(chǎng)質(zhì)量審計(jì)，包括審計(jì)內(nèi)容、周期、審計(jì)人員的組成和資質(zhì)以及審計(jì)報(bào)告等，以防止因把單采血漿站作為企業(yè)的一個(gè)部門而忽略對(duì)其進(jìn)行質(zhì)量審計(jì)。

3.2 原料血漿放行的質(zhì)量評(píng)價(jià)內(nèi)容

單采血漿站的生產(chǎn)與質(zhì)量管理水平直接影響原料血漿的質(zhì)量。傳統(tǒng)的原料血漿生產(chǎn)與質(zhì)量管理體系下，大多數(shù)企業(yè)在原料血漿放行時(shí)，對(duì)單采血漿站的質(zhì)量評(píng)價(jià)內(nèi)容主要為單采血漿站的資質(zhì)及其提供的檢驗(yàn)報(bào)告，未包括單采血漿站的生產(chǎn)與質(zhì)量管理具體情況。而新型管理體系建立后，企業(yè)把單采血漿站的所有生產(chǎn)與質(zhì)量管理具體情況(如偏差處理是否合理以及企業(yè)駐單采血漿站的質(zhì)量保證人員是否已充分履行質(zhì)量管理職責(zé)等)納入原料血漿及成品放行時(shí)的質(zhì)量評(píng)價(jià)內(nèi)容中，因而能獲得更多的單采血漿站生產(chǎn)與質(zhì)量管理活動(dòng)信息，使原料血漿及成品放行的質(zhì)量評(píng)價(jià)內(nèi)容更加全面。對(duì)該體系進(jìn)行GMP認(rèn)證檢查時(shí)，檢查員應(yīng)關(guān)注企業(yè)是否已做到這一點(diǎn)。

3.3 其他

除單采血漿站的現(xiàn)場(chǎng)質(zhì)量審計(jì)和原料血漿放行的質(zhì)量評(píng)價(jià)內(nèi)容之外，對(duì)于該體系的其他環(huán)節(jié)，如檢測(cè)試劑的技術(shù)評(píng)價(jià)以及單采血漿站文件管理等，在GMP認(rèn)證檢查時(shí)也須給予關(guān)注，此舉能在全面評(píng)價(jià)企業(yè)原料血漿質(zhì)量管理是否合格的同時(shí)，促進(jìn)企業(yè)對(duì)該體系的不斷完善與發(fā)展。另外，GMP認(rèn)證檢查機(jī)構(gòu)可通過制定針對(duì)該體系的檢查細(xì)則對(duì)檢查措施進(jìn)行指導(dǎo)，以控制現(xiàn)場(chǎng)檢查時(shí)可能存在的因檢查員知識(shí)水平不足而出現(xiàn)漏檢等問題所導(dǎo)致的風(fēng)險(xiǎn)［7］。

4 結(jié)語(yǔ)

原料血漿的質(zhì)量關(guān)系到成品的安全性和有效性。由于原料血漿可能含有經(jīng)血液傳播的病原體，存在一定的安全性風(fēng)險(xiǎn)，建立有效的原料血漿生產(chǎn)與質(zhì)量管理體系是對(duì)血液制品生產(chǎn)企業(yè)的基本要求。本文介紹的這種基于藥品GMP的新型原料血漿生產(chǎn)與質(zhì)量管理體系可有效提高工作效率及原料血漿質(zhì)量，具有傳統(tǒng)管理體系所不能比擬的優(yōu)勢(shì)，個(gè)別企業(yè)已經(jīng)初步建立起該體系，還有部分血液制品生產(chǎn)企業(yè)的原料血漿生產(chǎn)與質(zhì)量管理體系正在逐步向該體系轉(zhuǎn)型。筆者希望該管理體系能對(duì)血液制品生產(chǎn)企業(yè)管理層的決策有所幫助，同時(shí)也希望能給GMP檢查員提供一些啟發(fā)，在對(duì)該體系進(jìn)行GMP認(rèn)證檢查時(shí)充分關(guān)注到本文所提及的重要環(huán)節(jié)。鑒于筆者調(diào)研的企業(yè)數(shù)目有限以及個(gè)人知識(shí)水平的欠缺，本文可能尚存不足之處，懇請(qǐng)讀者指正。

［1］ 中華人民共和國(guó)衛(wèi)生部.單采血漿站管理辦法［S］.國(guó)家衛(wèi)生部令第58號(hào)，2008.

［2］ 中華人民共和國(guó)衛(wèi)生部.單采血漿站質(zhì)量管理規(guī)范［S］.國(guó)家衛(wèi)生部衛(wèi)醫(yī)發(fā)〔2006〕377號(hào)，2006.

［3］ 中華人民共和國(guó)國(guó)務(wù)院.血液制品管理?xiàng)l例［S］.國(guó)務(wù)院令第208號(hào)，1996.

［4］ 中華人民共和國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局.藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范(1998年修訂)［S］.國(guó)家藥品監(jiān)督管理局局令第9號(hào)，1999.

［5］ 中華人民共和國(guó)衛(wèi)生部.關(guān)于單采血漿站轉(zhuǎn)制的工作方案［S］.國(guó)家衛(wèi)生部衛(wèi)醫(yī)發(fā)〔2006〕118號(hào)，2006.

［6］ 中華人民共和國(guó)衛(wèi)生部.藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范(2010年修訂)［S］.國(guó)家衛(wèi)生部令第79號(hào)，2011.

［7］ 江映珠，鄒毅.藥品GMP認(rèn)證現(xiàn)場(chǎng)檢查質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)分析與控制［J］.廣東藥學(xué)院學(xué)報(bào)，2010，26(3):302-304.