α-氨基酸-N-羧基內酸酐（NCAs）合成工藝研究進展

張 華 濮發祥 翁意意

（1.浙江工業大學藥學院，浙江 杭州 310014；2.浙江英特藥業有限責任公司，浙江 杭州 318020；3.浙江利民化工有限公司，浙江 遂昌 323303）

0 引言

α-氨基酸N-羧基內酸酐（α-amino acid N-carboxyanhydride簡稱α-NCAs）是Hermann Leuchs［1］在1906年發現的一類環狀化合物，被認為是一類帶有活性的羰基基團同時氨基又被保護的氨基酸衍生物。NCAs具有活潑的羧酸基團，可以與親核試劑反應形成酯類、多肽類化合物等。多年來NCAs被用于多肽以及農藥的工業化生產［2-3］。

第一個α-氨基酸NCA衍生物（1，3-氧氮雜環戊烷-2，5-二酮）是由N-（乙氧羰基）氨基酸酰氯消除一分子的氯乙烷得到［1］。該方法的主要缺點是相對成環溫度較高，易分解，在以后的幾十年里，NCAs的合成方法得到了不斷地改進。

1 以PBr3為環合試劑

Ben-Ishai等人采用N-烷氧羰基-α-氨基酸為原料，PBr3為試劑合成NCAs（Scheme 1）［4］。該反應生成的中間體N-烷氧羰基-α-氨基酸酰溴比相應的氯代物更容易生成環合產物NCA，因此該方法相對而言，反應溫度較低，反應時間較短，一般室溫即可發生環合反應。但由于PBr3對環境污染大，所以該方法沒在工業上得到廣泛的應用。

Scheme 1

2 以NO/O2為環合試劑

Vayaboury［5］等人報道了以氨基酸為原料，經過HNCO氨甲酰化與NO/O2亞硝化兩步反應后得到NCA化合物的合成路線，亞硝化反應的單步收率在65％～82％（Scheme 2）。

Collet［6］等人提出了采用NO/O2與N-氨甲酰基氨基酸（NCAA）反應生產NCA衍生物的反應機理分為兩步（Scheme 3）：首先N-氨甲酰基氨基酸與NO/O2反應生成中間體亞硝基脲，隨后分解出N2與H2O，最終環合形成α-氨基酸NCA衍生物。文章指出反應除了可以在飽和有機溶劑（CH3CN-H2O）中反應外，還可以在氦氣的存在下，固體原料N-氨甲酰基氨基酸直接與氣體NO/O2進行反應。但由于反應會生成較危險易爆的中間體亞硝基脲所以該反應在工業化生產應用中存在一定的缺點。

Scheme 2

Scheme 3

3 以N，N’-羰基二咪唑為環合試劑

美國專利［7］報道了血管緊張素轉換酶抑制劑（S）-1-（N-（1-（乙氧羰基）-3-苯丙基）-L-丙氨酰基）-L-脯氨酸的合成方法（Scheme 4）：以N-［1-（S）-乙氧羰基-3-苯丙基］-L-丙氨酸為原料，先與N，N’-羰基二咪唑在低溫下（-5℃～0℃）反應生成NCAs，之后再與L-脯氨酸反應生成最終產物，總收率為83％。

Scheme 4

4 以光氣為環合試劑

最簡單和使用最廣泛的NCAs制備方法是四氫呋喃為溶劑氨基酸直接與大量的光氣（COCl2）反應［8］，反應機理包含N-氯甲酰氨基酸中間物的形成。L-谷氨酸-1-甲酯溶于THF后，將25％濃度的光氣甲苯溶液滴入，在45℃下攪拌6h，得到NCAs，最終收率88％。光氣法制備NCAs采取鼓泡法將光氣通入體系中或以光氣的甲苯溶液與體系進行反應，但該方法采用的光氣為有毒氣體，在運輸和儲存中都存在著較大的危險（Scheme 5）。

Scheme 5

5 以三光氣為環合試劑

為光氣，雙光氣等酰氯化試劑的替代物，雙（三氯甲基）碳酸酯（簡稱"三光氣"）有著操作簡單，運輸方便，對環境友好等優點［9-10］。由于三光氣是一種晶體，能被安全地處理和儲存，在實驗中能定量地加入，使得該物質越來越多地被代替光氣制備NCAs。該反應將BTC溶于有機溶劑四氫呋喃中，與D-纈氨酸在45℃～50℃反應，得到的NCA衍生物收率達到99％（Scheme 6）［11］。

Scheme 6

6 結論

NACs開環聚合是合成高分子量多肽的一種最有效最簡便的方法，反應試劑簡單、速度快、產率高、無消旋作用，可用于制備各種類型的多肽，所以目前NCAs的合成方法備受關注。

從目前來看，以雙（三氯甲基）碳酸酯（簡稱"三光氣"）為試劑與氨基酸反應對制備帶有脂肪族側鏈氨基酸的NCAs比較有效。但由于氨基酸和NCAs在大部分溶劑中溶解度較低，而且NCAs暴露在空氣中極易潮解，所以目前選擇合適的反應溶劑以及選擇合適的儲存條件是NCAs合成中亟待解決的問題。

［1］Leuchs H.On the glycine carbonic acid.［machine translation］［J］.Chem.Ber.，1906，39：857-861.

［2］Kricheldorf H R.α-Amino acid N-carboxy anhydrides and related heterocycles：syntheses，properties，peptide synthesis，polymerization.Springer-Verlag：Berlin，Heidelberg，1987：3-157.

［3］Kricheldorf H R.Polypeptides and 100 years of chemistry of α-amino acid N-carboxyanhydrides［J］.Angew.Chem.Int.Ed.，2006，45：5752-5784.

［4］Ben-Ishai D，Tchalski E.Synthesis of N-carboxy-αamino acid anhydrides from N-（alkoxycarbonyl）-α-amino acids by the use of phosphorus tribromide［J］.J.Am.Chem.Soc.，1952，74：3688-3689.

［5］Vayaboury W，Giani O，Collet H，et al.Synthesis of N-protected-L-lysine and C-benzyl-L-glutamate N-carboxyanhydrides（NCA）by carbamoylation and nitrosation［J］.Amino Acids，2004，27：161-167.

［6］Collet H，Bied C，Mion L，et al.A new simple and quantitative synthesis of α-amino acid-N-carboxyanhydrides（oxazolidines-2，5-dione）［J］.Tetrahedron Lett.，1996，37：9043-9046.

［7］Merslavic M，CrinskiJ.Processforpreparing enalapril and enalaprilate：US，5359086［P］.1994-10-25.

［8］Ager D J，Babler S，Erickson R A，et al.The synthesis of the high-potency sweetener，NC-00637 Part 3：the glutamyl moiety and coupling reactions［J］.Org.Process Res.Dev.，2004，8：72-85.

［9］Su W K，Weng Y Y，Zheng C，et al.Recent developments in the use of bis-（Trichloromethyl）-carbonate in synthesis［J］.Org.Process Res.Dev.，2009，41：93-141.

［10］Su W K，Weng Y Y，Jiang L，et al.Recent Progress in the Use of Vilsmeier-Type Reagents［J］.Org.Process Res.Dev.，2010，42：503-555.

［11］LiX，Yin W，Srirama Sarma，et al.Synthesis of optically active ring-A substituted tryptophans as IDO inhibitors［J］.Tetrahedron Lett.，2004，45：8569-8573.