灰色“安維汀”:上?！把鬯庨T”事件的死穴

據(jù)報(bào)道，上海市第一人民醫(yī)院有116名眼部出現(xiàn)“黃斑變性”患者接受“阿瓦斯汀”注射治療，其中61人出現(xiàn)眼部紅腫、視力模糊等局部反應(yīng)癥狀。上海市衛(wèi)生局給出的初步診斷意見是“眼內(nèi)炎”。目前，有關(guān)受害患者正在醫(yī)院接受治療，上海司法機(jī)構(gòu)已介入調(diào)查處理……

這場(chǎng)大規(guī)模的藥物不良反應(yīng)事件，折射出醫(yī)藥行業(yè)的幾多無奈和背后多少不能言說的秘密……本刊以為，不論最終的調(diào)查和處理結(jié)果如何，此案所帶來的質(zhì)疑和反思，將超越對(duì)這起案件如何查處的意義……

潛行而無奈的“超適應(yīng)癥用藥”

“阿瓦斯汀”是瑞士羅氏制藥公司的明星抗癌藥品，迄今為止全球已有超過80萬患者使用。今年2月，“阿瓦斯汀”獲得中國(guó)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)在國(guó)內(nèi)上市，名為“安維汀”，適用于治療“轉(zhuǎn)移性直腸癌”。不過，由于安維汀尚未走完價(jià)格審定流程，目前，在國(guó)內(nèi)的正規(guī)渠道依然無法購(gòu)買。

但從2009年開始，安維汀已通過“走私”渠道進(jìn)入國(guó)內(nèi)并大規(guī)模使用，不僅用于治療直腸癌，還有10萬人次將其用于治療眼病。事實(shí)上，它被視為“黃斑變性”眼病的唯一有效治療手段。

而這場(chǎng)61人的大規(guī)模藥物不良反應(yīng)，最終讓安維汀成為了公眾關(guān)注的焦點(diǎn)。在此前一年多的時(shí)間里，它一直潛行在一個(gè)由“治療手段缺乏、利益驅(qū)動(dòng)、監(jiān)管缺位”織就的灰色地帶。

“現(xiàn)在，很多治療特別是腫瘤治療，經(jīng)常出現(xiàn)超適應(yīng)癥用藥，這是一個(gè)普遍現(xiàn)象?！币晃会t(yī)學(xué)專業(yè)人士對(duì)記者表示。 在臨床治療中，特別是在疑難雜癥的治療中，當(dāng)醫(yī)生覺得沒有更好的治療方案，已經(jīng)“無計(jì)可施”時(shí)，會(huì)選擇“超適應(yīng)癥使用”藥物。這時(shí)候，醫(yī)生會(huì)依據(jù)自己的專業(yè)判斷，在取得病人家屬的認(rèn)可后，為病人使用超適應(yīng)癥的藥物，“應(yīng)該說，這是比較普遍的”。

所謂的“適應(yīng)癥”即“功能主治”，也就是藥物等適合運(yùn)用的范圍、標(biāo)準(zhǔn)，須在藥物說明書中明確標(biāo)記。而“超適應(yīng)癥用藥”是指，超出監(jiān)管機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)的適應(yīng)癥和超出批準(zhǔn)的使用人群。

據(jù)了解，“超適應(yīng)癥用藥”的原理是根據(jù)藥物的藥理作用，就可推測(cè)出它在其他相關(guān)疾病上的可能用途，比如，如將抗精神病藥物奎硫平用于抑郁癥的治療。

“美國(guó)的醫(yī)院和醫(yī)生，就經(jīng)常將藥物用于標(biāo)記外的適應(yīng)癥，在超適應(yīng)癥用藥時(shí)，只要藥品是市場(chǎng)上可買到的、批準(zhǔn)過的產(chǎn)品，醫(yī)生開方就屬于合法?！边@位人士稱。事實(shí)上，美國(guó)的許多“老藥新用”，就是由臨床大夫率先大膽實(shí)踐，經(jīng)過系統(tǒng)性臨床驗(yàn)證，最終才得到批準(zhǔn)的。

抗癌藥何以被用于治療眼病

安維汀是瑞士羅氏制藥的明星抗癌藥品，2004年就已經(jīng)在美國(guó)上市，2009年其全球銷售額高達(dá)59億美元。2010年2月，安維汀在中國(guó)獲批的唯一適應(yīng)癥是，轉(zhuǎn)移性直腸癌，預(yù)計(jì)將在10月上市。

對(duì)“黃斑變性”眼病患者來說，一個(gè)殘酷的現(xiàn)實(shí)是，這種慢性眼病，能引起視力不可逆的急劇下降，但至今為止，仍未找到一種針對(duì)性的特效藥物。

前述人士指出，安維汀的主要功能是抑制血管細(xì)胞生成，對(duì)“黃斑變性”眼病患者進(jìn)行眼球注射治療，可控制病情繼續(xù)惡化，在眼科臨床上使用較為普遍。

2009年，安維汀開始在國(guó)內(nèi)大規(guī)模用于治療“黃斑變性”，北京艾格眼科董事長(zhǎng)劉保松此前曾公開稱，“全國(guó)用過此藥治療眼底病的至少也有10萬例次以上”。而上海市第一人民醫(yī)院，在此次出事之前，也早已開始采用這一治療手段，但未有不良反應(yīng)報(bào)告。

失控的“灰色”入市通道

“這次事件中，藥品來路不正才是死穴。”一位醫(yī)生如此評(píng)價(jià)此次事件。

在他看來，此案中最值得關(guān)注的問題是，作為一種尚未在國(guó)內(nèi)正式上市的藥品，是通過何種渠道進(jìn)入到醫(yī)院和患者手中的?這些灰色的環(huán)節(jié)，是不是此次大規(guī)模不良反應(yīng)的誘因?

據(jù)稱，此次病患注射的安維汀，由上海市第一人民醫(yī)院眼科某位醫(yī)師和一位院內(nèi)患者共同到上海另外一家醫(yī)院購(gòu)買。而這另一家醫(yī)院，則聘用了一位中國(guó)香港籍的職業(yè)醫(yī)師。由于羅氏的安維汀已經(jīng)在香港上市，該藥物便是由該醫(yī)師從香港帶回。通常在這種情況下，醫(yī)生會(huì)對(duì)病人家屬如實(shí)講述，“有這樣一種藥品，對(duì)你的病可能有效果，但是我們醫(yī)院沒法提供。如果你有渠道，可以去購(gòu)買來，我們幫忙注射?！?/p>

據(jù)了解，目前抗腫瘤藥物個(gè)人走私的情況還是比較普遍，而在這條灰色通道中，分包和冷鏈運(yùn)輸，是兩個(gè)蘊(yùn)藏著巨大風(fēng)險(xiǎn)的環(huán)節(jié)。

香港視網(wǎng)膜病變協(xié)會(huì)6月的內(nèi)部期刊顯示，安維汀原始包裝是較大劑量的100毫克/4毫升，在更符合成本效益的原則下，安維汀需再包裝成最多數(shù)量的更小劑量的組合，以用于治療更多的濕性老年黃斑病變病人。但這額外藥劑處理的工序，無可避免地增加了藥物受微生物污染的風(fēng)險(xiǎn)，可能引起感染及影響藥性的穩(wěn)定及質(zhì)素，從而降低其效用。如果不是在無菌室調(diào)配的，藥物極有可能受到微生物污染。

同時(shí)，安維汀一定需要冷鏈運(yùn)輸，必須在0℃~4℃的條件下保存。但那些通過各種走私渠道進(jìn)來的安維汀，顯然在《藥品經(jīng)營(yíng)質(zhì)量管理規(guī)范》監(jiān)管之外，這或許也會(huì)影響藥品的療效和安全性。

滯后的準(zhǔn)入和監(jiān)管

一個(gè)2004年已在美國(guó)上市的明星藥物，何以需要通過“走私”進(jìn)入中國(guó)內(nèi)地?此次安維汀事件，也凸顯出新藥臨床試驗(yàn)審批滯后的弊端。

2004年安維汀全球上市，最初的適應(yīng)癥是直結(jié)腸癌，2006年10月，新增適應(yīng)癥非小細(xì)胞肺癌，2007年，歐盟國(guó)家批準(zhǔn)用于乳腺癌。但直到2010年2月，該藥才拿到中國(guó)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局(SFDA)的批文。

“目前，國(guó)內(nèi)新藥上市的速度普遍比國(guó)外晚2年左右。”RDPAC(中國(guó)外商投資企業(yè)協(xié)會(huì)藥品研制和開發(fā)行業(yè)委員會(huì))媒體總監(jiān)左玉增對(duì)記者表示。

“明明一種藥對(duì)治療有效，但又在國(guó)內(nèi)買不到，只能通過其他渠道到境外購(gòu)買?！币晃会t(yī)生對(duì)記者表示，目前的審批程序，滿足不了患者要重見光明的要求，滿足不了醫(yī)生治病救人、使患者盡快恢復(fù)光明的迫切心情?！叭绻蛔摺疑緩?，國(guó)內(nèi)的患者可能要比國(guó)外的患者多等幾年，才能用上同樣的藥物。”

新藥臨床試驗(yàn)申報(bào)，在業(yè)內(nèi)稱為“IND申報(bào)”，主要是指一個(gè)新開發(fā)的藥物在完成規(guī)定程序的動(dòng)物試驗(yàn)后，向國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局申請(qǐng)進(jìn)入人體臨床試驗(yàn)的過程。從官方公布的信息看，美國(guó)IND審批的時(shí)間為30天，印度為40天，中國(guó)為60~90天。而在實(shí)際操作中，“一年多也很正常”。

左玉增表示，SFDA的人手不夠，是審批速度滯后的重要原因?！懊绹?guó)FDA做新藥審批的有2200人，一年才批幾十個(gè)新藥;中國(guó)SFDA只有120個(gè)人，一年的批復(fù)可能要上萬個(gè)。業(yè)務(wù)壓力的確太大?！?/p>

北京凱維斯醫(yī)藥咨詢公司總經(jīng)理謝燕彬則指出，很多待批項(xiàng)目都處于計(jì)算機(jī)排隊(duì)狀態(tài)，不僅與國(guó)家藥品審評(píng)機(jī)構(gòu)人員不夠有關(guān)，而且，國(guó)內(nèi)外對(duì)新藥概念的理解也不一樣——在美國(guó)等國(guó)家，只有獲得一種新的化合物才叫新藥，而國(guó)內(nèi)，通常只要之前沒有上市的就都叫新藥。這導(dǎo)致IND申報(bào)的數(shù)量過多，“其實(shí)，其中有一部分并不是真正意義上的新藥”。

2009年之后，當(dāng)安維汀事實(shí)上已經(jīng)大量進(jìn)入中國(guó)內(nèi)地，并被大規(guī)?！俺m應(yīng)癥使用”時(shí)，它卻始終在監(jiān)管者的視線之外。

客觀上有效，但并非“合法”

當(dāng)然，即便是在安維汀已經(jīng)正式上市的美國(guó)，那些“超適應(yīng)癥使用”安維汀的眼病患者，也不會(huì)從制造商羅氏那里獲得任何保障。目前，全球沒有一個(gè)國(guó)家的監(jiān)管部門認(rèn)可安維汀是眼科藥物。在美國(guó)，對(duì)藥物的“超適應(yīng)癥使用”，有一條明確的“紅線”，那就是:相關(guān)藥商不得做非批準(zhǔn)適應(yīng)癥的宣傳和推廣，否則，就是違規(guī)?！八帍S宣傳或促銷標(biāo)記外適應(yīng)癥則屬于違法，重則受罰幾億美元?！鼻笆鲠t(yī)學(xué)專業(yè)人士表示。

事實(shí)上，羅氏根本無意為安維汀申報(bào)“眼病”這一新的適應(yīng)癥。上海羅氏制藥新聞發(fā)言人曹涌對(duì)記者表示，過去沒有申報(bào)過安維汀的用途改變，現(xiàn)在也沒有，將來也不會(huì)有。對(duì)于擴(kuò)大適應(yīng)癥帶來的銷售額擴(kuò)大的誘惑，羅氏竟不為所動(dòng)。這背后隱藏著另一個(gè)秘密。

上述業(yè)內(nèi)人士指出，目前，有一款正式注冊(cè)治療老年黃斑病變的藥物L(fēng)ucentis，亦由羅氏生產(chǎn)，但每針費(fèi)用高達(dá)8000多元。而安維汀與其同屬抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子藥物，對(duì)抑制老年黃斑病變的不正常血管生長(zhǎng)有類似功效，費(fèi)用只需80多元，價(jià)格差距巨大。

從美國(guó)2007年紅皮書中可以看出，眼病患者使用0.5mg的Lucentis費(fèi)用為1950美元，而使用1.25mg的安維汀費(fèi)用僅為7美元，前者是后者的250多倍。

目前，除北美市場(chǎng)之外，羅氏已將Lucentis的全球銷售權(quán)轉(zhuǎn)讓給了諾華制藥。同為瑞士藥廠的諾華制藥，持有羅氏30%股份，是其第二大股東。

“諾華也參與了Lucentis的研發(fā)，在lucentis上投入很多，它肯定也不想讓廉價(jià)的安維汀這么快就取代lucentis。”上述業(yè)內(nèi)人士表示，不排除羅氏和諾華私下有約定，不支持安維汀超適應(yīng)癥使用治療濕性老年黃斑病變，從而限制安維汀的銷售途徑，以幫助lucentis的銷售額增長(zhǎng)。

業(yè)內(nèi)人士認(rèn)為，安維汀長(zhǎng)期在眼科領(lǐng)域灰色使用的狀況，羅氏一直心知肚明，而羅氏卻不去申請(qǐng)新的適應(yīng)癥，也不做更適合眼科使用的小包裝，對(duì)于目前的混亂狀況有應(yīng)負(fù)的責(zé)任。 既然臨床已經(jīng)在較多使用了，一個(gè)負(fù)責(zé)任的公司就應(yīng)該對(duì)此問題進(jìn)行深入研究，包括開發(fā)眼科用小包裝藥品，給臨床醫(yī)師和監(jiān)管機(jī)構(gòu)一個(gè)明確的回答:安維汀能否用于治療眼病?

客觀上有效，但并非“合法”用途，這或許就是安維汀長(zhǎng)期“灰色”使用的癥結(jié)所在。而最大的受害者，是全球眾多的眼病患者。

(據(jù)《21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道》《健康報(bào)》等)

編輯/吳雨