羅格列酮(文迪雅)為何被限制使用?

英國葛蘭素史克公司旗下暢銷全球的糖尿病口服藥羅格列酮(文迪雅)，目前在國內屬醫保常用藥物，國產羅格列酮也有很多廠家生產，臨床效果也都較好。但最近該藥因存在心臟病發作隱患在歐洲撤市，在美國市場也限制使用。國內雖然沒有叫停但也引起了許多正在服用該藥的糖尿病患者的廣泛關注。

羅格列酮到底都有哪些不良反應?應當如何客觀看待這些不良反應以及治療作用?不妨聽聽專家觀點。

不良反應一:心臟毒性

最近幾年歐洲多項研究表明，羅格列酮會大幅增加服用者心臟病發作及卒中的風險，因此羅格列酮遭遇從歐洲退市，美國食品和藥物管理局也宣布，羅格列酮今后只能用于兩類人群:無法通過使用其他藥物控制血糖的2型糖尿病患者以及目前正在使用羅格列酮且效果良好的患者。

與羅格列酮相關心衰的原因主要是這類藥物引起的水鈉潴留所致的血容量增加，而不是對心肌的毒性作用。

研究表明，臨床上羅格列酮單用或與磺脲類、二甲雙胍合用，充血性心衰的發生率很低，與安慰劑接近;羅格列酮與胰島素合用時，充血性心衰發生率升高到1%～3%。羅格列酮對血糖控制的改善有肯定作用，對某些心血管疾病的危險因素(血脂、血壓、炎癥標志物、內皮功能、纖溶狀態等)有潛在的益處。在我國的臨床試驗中發現，羅格列酮治療52周，經心臟彩超檢查顯示，心功能與基礎值相比無顯著差異。一項雙盲研究結果顯示，2型糖尿病并發充血性心衰的患者接受為期52周的羅格列酮治療后，心血管系統的結構和功能沒有明顯改變。

在國內盡管該藥應用廣泛，但并沒有收到嚴重心臟不良反應的報告。國家藥監局表示已經關注此事，正在組織專家研究論證是否采取撤出中國市場的措施。國內專家對歐洲會萃性研究報道本藥心臟毒性的科學性仍有不同看法。

不良反應二:水腫

這是羅格列酮可控制的不良反應。羅格列酮單獨治療及與其他口服降糖藥合用時，有3%～5%的患者發生輕到中度周圍性水腫，與胰島素合用時，水腫發生率則達15%。水腫的主要機制是，本類藥物激活腎集合管的過氧化物酶體增殖物激活受體γ，使醛固酮依賴的鈉轉運通道激活，從而使水鈉重吸收增加，全身水鈉潴留，引起水腫。采取低鈉飲食，必要時應用醛固酮拮抗劑(如螺內酯)，可使水腫消退。對于0.1%的嚴重水腫患者，則須停用此類藥物，水腫才能消退。

不良反應三:體重增加

單用羅格列酮可以出現體重的輕微增加，與磺脲類合用時體重增加較明顯，但這種體重增加是有一定限度的，到平臺期后可保持穩定，并且呈劑量依賴性。引起體重增加的原因可能是隨著血糖控制的改善，尿糖減少和熱量儲留。這種體重的增長往往還伴隨脂肪分布的改變，即與胰島素抵抗密切相關的內臟脂肪減少而皮下脂肪增加，也就是內臟脂肪或皮下脂肪的比例降低。患者用藥后腰圍不變，因此，患者腰臀比明顯下降。因此，體重增加是胰島素敏感性增加的結果。

此外，體液潴留也是造成體重增加的另一個原因。醫生可通過消除水腫、與二甲雙胍聯合治療、建議患者積極運動等措施控制患者體重增加。

不良反應四:對血液系統的影響

羅格列酮引起血紅蛋白水平下降，血細胞比容下降，但紅細胞質量無改變。對于有任何貧血的2型糖尿病患者，必須在貧血糾正后才能應用。

不良反應五:可能致骨頭變脆

動物實驗顯示，在長期使用的情況下，羅格列酮可能會令使用者骨質疏松的風險增加。造成這一結果的原因是雙方面的，一是增強現有骨質的溶解，二是減弱新骨質的形成。但研究者同時提示，因為羅格列酮對控制血糖水平、恢復機體對胰島素的敏感性方面十分有效，所以并不建議全部糖尿病患者都停止使用。但已經具有骨質疏松以及骨折風險的病人，則應該考慮與醫生商量換用其他降糖藥。用來抗骨質疏松治療的藥物，如膦酸鹽、維生素D和鈣制劑等，可在一定程度上削弱羅格列酮的上述副作用。

不良反應六:肝毒性

羅格列酮不會產生特別的肝臟毒性反應，這一點無論是在中國還是在全球其他國家，都已經得到了大量臨床試驗的證實。羅格列酮在中國市場上市前4年的研究，無1例嚴重肝臟毒性反應的報告。此外，羅格列酮還可以減輕肝臟脂肪沉積，降低非酒精性肝炎的組織標志物。但需要指出的是，對活動性肝病或是轉氨酶升高超過正常上限2.5倍的患者不推薦使用。

不良反應七:低血糖和胃腸道不良反應

羅格列酮單用時低血糖和胃腸道不良反應少見。在一項涉及4000例患者的雙盲臨床試驗中，低血糖和胃腸道不良反應發生率分別是0.6%和2.3%，遠低于磺脲類(低血糖發生率5.9%)和二甲雙胍(胃腸道不良反應發生率為15.6%)。此外，羅格列酮與磺脲類或二甲雙胍聯用時，在增加患者達標率的同時，可相應減少磺脲類或二甲雙胍的劑量;與磺脲類或二甲雙胍單用至最大劑量相比，其不良反應發生率明顯降低。

專家提示:

特殊患者中羅格列酮的用藥優勢

老年糖尿病患者由于神經調節能力下降，糖原儲備減少，容易出現低血糖現象。和其他口服抗高血糖藥物相比，磺脲類由于低血糖反應明顯，在高齡患者中使用的安全性值得關注。研究結果表明，羅格列酮的藥代動力學不受年齡的影響，對于老年患者是安全可靠的，不需要調整藥物劑量

2型糖尿病患者隨著病程的發展，其中一部分患者出現腎臟并發癥，而另一些患者則可能同時合并其他腎臟疾病。對于腎功能輕到中度受損的2型糖尿病患者，臨床試驗已經證實羅格列酮是安全可靠的，不會加重腎臟病變的發展，不需調整藥物劑量。

對于非肥胖的糖尿病患者來說，如果伴隨有高血壓、血脂紊亂等以胰島素抵抗為共同病理基礎的心血管危險因素，羅格列酮被推薦作為一線用藥。也有臨床試驗結果表明，羅格列酮對于肥胖和非肥胖的糖尿病患者同樣安全有效。

專家意見:如何服用才安全

2型糖尿病并發充血性心衰分類Ⅰ級或Ⅱ級的患者，羅格列酮可從小劑量開始，逐漸增加劑量;Ⅲ級或Ⅳ級的患者，不推薦使用。使用過程中患者體重增加4公斤以上，應考慮減量。老年患者合并高血壓者應慎用。也有專家指出，對以下7類患者應用羅格列酮時應慎重評價和權衡利弊:有心衰病史、有心梗和左心室肥厚病史、年齡>70歲、糖尿病病程>10年、已有水腫或正在服利尿劑、使用本藥后體重增加3公斤以上、腎功能減退(肌酐>2mg/dl)以及本藥與胰島素合用者。

羅格列酮對以胰島素抵抗為主要病因的2型糖尿病有良好療效，如果在用藥前嚴格排除禁忌證，用藥后嚴密監測水腫、體重和心衰表現，并及時正確處理，羅格列酮相關不良反應的發生率是很低的，也是可治療的，亦不會出現不可逆后果。此外，羅格列酮所致水腫呈劑量依賴性，在中國人的臨床治療中，大多數應用4毫克，水腫發生率較低。糖尿病患者即要充分應用羅格列酮保護β細胞，持久控制血糖，改善肥胖型糖尿病患者胰島素抵抗的優勢，又要在治療之前，對老年冠心病心梗患者、水腫和心衰患者加以篩選，對該類患者不宜盲目用藥。當充分考慮治療的得益，盡量舍棄治療的風險時，羅格列酮的安全性還是值得信賴的。

國家食品藥品監督管理局提醒醫生和患者，關注羅格列酮及其復方制劑的心血管風險，在選擇用藥時進行充分的風險/效益分析;建議有缺血性心臟病、心衰或有心衰史的患者及時咨詢醫生意見。發現藥品不良反應，按有關規定及時報告給藥品不良反應監測機構。