美國國立綜合癌癥網絡臨床實踐指南：胰腺癌(2023.V2)更新解讀

趙婧原 吳河水

胰腺癌惡性程度高、早期診斷困難、預后極差,已成為繼肺癌、前列腺癌(男性)、乳腺癌(女性)、結直腸癌后第4大癌癥相關死亡原因[1]。根治性切除是胰腺癌可能治愈的唯一方式。胰腺位置深在,胰腺癌癥狀不明顯,待發現時大多已處于局部進展期或已經出現了遠處轉移而失去手術時機。隨著循證醫學證據的更新,眾多學者認為胰腺癌是一種系統性疾病,需要在多學科診療模式指導下進行系統性、個體化治療。美國國立綜合癌癥網絡(National Comprehensive Cancer Network,NCCN)發布的2023年胰腺癌臨床實踐指南(V2版)(以下簡稱新版指南)更新了部分內容。本文結合國內外最新進展及歷年NCCN指南,對新版指南進行解讀。

一、胰腺癌的診斷

1.影像檢查：指南建議對所有懷疑胰腺癌或有導管(主胰管或膽總管)擴張的病人制定專門的胰腺掃描方案進行初步評估,新版指南新增了腹部CT/MRI的軸向成像內容,有利于更直觀和清晰地判讀病灶與周圍血管和組織的關系,以評估手術可能。同時建議有高危因素的病人進行PET/CT檢查,以檢測胰腺外轉移情況[2-3]。需要注意的是,PET/CT不能替代高質量的CT。同時建議接受新輔助治療的病人在開始治療前和治療后分別進行PET/CT檢查,以評估系統治療的反應并且重新分期[4]。

2.組織采集的管理：病理檢查是診斷胰腺癌的金標準。新版指南將組織采集列為一個新的章節,建議優先使用超聲內鏡(EUS)穿刺活檢獲取胰腺癌活體組織,并且最好使用最新一代EUS針頭,與經皮入路相比,超聲內鏡引導下細針穿刺活檢術(EUS-FNA)腹膜種植的風險可能更低[5-6]。首選的活檢目標對象應該是提供最高分期的病變,如轉移性病變,故對可疑肝轉移的肝臟病變,應優先選擇CT或超聲引導的肝臟穿刺活檢。建議所有的穿刺活檢操作,在安全可行的條件下,除留取常規診斷所需組織以外再留取兩次穿刺組織,以期擁有充足的組織用于新一代基因檢測(NGS)。

3.基因檢測：新版指南再次強調了基因檢測的重要性,給出了具體的檢測基因、變異類型及檢測手段。建議對所有確診胰腺癌的病人進行遺傳突變基因檢測,對有致病性突變(ATM、BRCA1、BRCA2、CDKN2A、MLH1、MSH2、MSH6、PALB2、PMS2、STK11和TP53)陽性的病人,或有癌癥尤其是胰腺癌家族史的病人進行基因咨詢。建議對局部進展期/遠處轉移的胰腺癌病人進行腫瘤/體細胞分子圖譜分析,通過美國食品藥品監督管理局批準和(或)驗證的NGS檢測,發現基因融合(ALK、NRG1、NTRK、ROS1、FGFR和RET)、基因突變(BRAF、BRCA1/2、KRAS和PALB2)、基因擴增(HER2)、微衛星不穩定性(MSI)、錯配修復缺陷(dMMR)或腫瘤突變負荷(TMB)。若腫瘤組織無法檢測,可以考慮無細胞DNA檢測。一項對175個有胰腺癌家族史的家族進行的回顧性研究表明,28%的家族存在基因突變[7]。對1 718個胰腺癌家族的9 040名家庭成員的分析表明,早發性胰腺癌癌癥家族史(即<50歲)與更大的胰腺癌癌癥風險相關[標準化發病率(SIR)：9.31,95%CI：3.42～20.28,P<0.001],隨著發病年齡的降低,胰腺癌癥的終生風險增加(HR：1.55,95%CI：1.19～2.03每年)[8]。因此,基因檢測及對直系親屬進行易感基因篩查對疾病的早篩及個體化治療至關重要。對于不可切除的胰腺癌病人或疾病進展的胰腺癌病人,若前期未行分子檢測,則應通過活檢獲得足量的組織后進行分子檢測和遺傳突變的診斷,以鑒定潛在的治療靶點。已開發的生物標志物在胰腺癌風險評估、早期診斷和系統治療中已占據一席之地。

二、胰腺癌的治療

新版指南再次強調大型胰腺癌診療中心的多學科綜合治療協作組(multidisciplinary team,MDT)在胰腺癌診療過程中的重要作用。

1.梗阻性黃疸的治療原則：新版指南在舊版支架置入原則的基礎上增加了新的內容。將支架置入更新為膽道引流,呼吁在多學科討論的基礎上不常規將膽道引流作為計劃手術前的準備工作。膽道支架可以改善癥狀和肝功能,但尚不清楚這些變化是否能降低Whipple手術的死亡率。前瞻性和回顧性研究未能顯示術前膽道引流可使病人的死亡率降低[9]。相反,一項包含202例以梗阻性黃疸為特征的癌癥病人的術前膽道引流與單純手術對照的隨機試驗顯示,支架組的嚴重并發癥發生率增加了近2倍(74%對39%)[10]。如疾病進展過程中出現膽管炎/發燒癥狀、嚴重黃疸(劇烈瘙癢)或因其他原因手術推遲時,可考慮術前膽道引流。推薦首選內鏡下放置膽道支架,且建議同一時間進行EUS穿刺活檢。放置膽道支架時優先選擇較短的自膨脹金屬支架(self-expandable metal stent,SEMS)。在組織診斷不確切、需要重復EUS和活檢的情況下,建議選擇全覆蓋SEMS,其易移除或更換、對后續治療的干擾較小,通暢率顯著高于塑料支架[11]。一旦確診了組織診斷,即可使用不可移除的(部分覆蓋或裸露)的SEMS,使其不易遷移錯位。然而,對于生存期<3個月的病人,可考慮使用塑料支架。若內鏡逆行胰膽管造影(endoscopic retrograde colangiopancreatography,ERCP)失敗,應考慮在大型胰腺中心重新嘗試,如果依舊不可行,應考慮經皮膽道引流(percutaneous billary drain,PBD)或在大型胰腺中心進行EUS引導的膽道引流。支架放置時間應盡可能短,如達到手術標準,應盡早行手術切除。中國專家認為,如果術前做減黃準備還是首選PTCD引流,該方法減黃可靠、迅速且不增加胰十二指腸切除術的難度和術后并發癥。

2.手術治療：手術切除仍舊是目前胰腺癌治愈的唯一可能的治療方法,然而高達80%的病人在確診時已失去了手術時機[12]。新版指南未對手術適應證、手術方式和治療后復發的胰腺癌病人的手術策略進行過多改動。新輔助治療后腫瘤的可切除狀態需經多學科討論后共同決策。對于可切除或交界可切除的胰腺癌病人,在接受新輔助治療后糖鏈抗原(CA)19-9穩定或降低且影像學檢查未見明顯進展,可進行手術探查。對于交界可切除的胰腺癌病人,若腸系膜上靜脈/門靜脈受累或有血栓,只要在受累部位的近端和遠端有合適的血管進行重建,即可進行手術探查。德克薩斯大學安德森癌癥中心小組證明,靜脈切除和重建可以實現完全切除,與不進行靜脈切除的病人相比,術后并發癥發生率或死亡率無明顯增加[13]。但是,與接受標準胰十二指腸切除術的病人相比,接受靜脈切除的病人長期預后并未見明顯差異[14],指南推薦在情況允許的情況下應積極手術探查。對于局部晚期的胰腺癌病人,經新輔助治療后CA19-9顯著下降,臨床癥狀改善(體能狀態、疼痛、早期飽腹感、體重/營養狀況改善),應考慮手術探查。

3.系統治療：系統治療包括新輔助治療、輔助治療、維持治療以及局部進展期、轉移性和復發性疾病的一線和后續治療。新版指南再次強調了系統治療的原則。新輔助治療的首選方案較舊版沒有改動,為FOLFIRINOX或mFOLFIRINOX或吉西他濱+白蛋白結合型紫杉醇±序貫化療方案;針對已知BRCA1/2或PALB2突變的胰腺癌病人,建議FOLFIRINOX或mFOLFIRINOX或吉西他濱+順鉑±序貫化療方案。根治性切除術后若無明顯禁忌證,均應行輔助化療。輔助化療或輔助放化療僅適用于手術后完全康復且沒有復發或轉移性疾病證據的病人;治療最好在12周內開始。建議病人在手術后進行預處理基線評估,包括胰腺方案CT掃描(腹部)和胸部/骨盆CT對比,以及CA 19-9水平,以在開始輔助放化療之前評估轉移性疾病的存在。輔助化療方案新增大劑量5-FU+亞葉酸方案。

新版指南將局部進展期胰腺癌病人、遠處轉移的胰腺癌病人和治療后復發的胰腺癌病人的體能狀態重新進行了劃分,分為良好體能狀態PS 0-1(ECOG 0-1)、中等體能狀態PS 2(ECOG 2)和較差體能狀態PS 3-4(ECOG3-4)3種類型。局部進展期胰腺癌體能狀態良好的PS 0-1病人的一線治療較前新增脂質體伊立替康+5FU+亞葉酸+奧沙利鉑(NALIRIFOX)方案;新增體能狀態一般的PS 2病人的一線治療,首選卡培他濱、吉西他濱或吉西他濱+白蛋白結合型紫杉醇,有時也可選用NALIRIFOX方案,余同PS 0-1。一項I/II期臨床試驗顯示,NALIRIFOX作為一線方案在胰腺癌治療中的顯著療效[15]。轉移性胰腺癌體能狀態良好的PS 0-1病人的一線治療新增NALIRIFOX方案,對BRAF V600突變陽性的病人較2022.V1新增達拉芬尼+曲美替尼方案;體能狀態一般的PS 2病人的一線治療,首選卡培他濱、吉西他濱或吉西他濱+白蛋白結合型紫杉醇,有時也可選用NALIRIFOX方案;針對體能狀態較差的PS 3-4病人的一線治療,對BRAF V600突變陽性的病人較2022.V1新增達拉芬尼+曲美替尼方案。新版指南建議轉移性胰腺癌病人化療4～6個月后緩解或疾病穩定的情況下,在可接受維持治療的基礎上可進入休息期(chemotherapy holiday)。新版指南對于局部進展期、轉移性疾病的后續治療和復發性疾病的胰腺癌病人的系統治療進行的較大范圍的增改。對于體能狀態好的PS 0-1的病人,新增多種靶向治療和免疫治療方案：多塔利單抗(MSI-H或dMMR)、納武單抗+伊匹單抗(TMB-H [≥10 mut/Mb]),較2022.V1版新增達拉芬尼+曲美替尼(BRAF V600E突變)[16]、塞爾帕替尼(RET基因融合)[17],有時也可使用阿達格拉西布(KRAS G12C突變)或索托拉西布(KRAS G12C突變)。新增體能狀態一般的PS 2病人的治療：若既往使用氟嘧啶治療,則后續治療推薦使用5-FU+亞葉酸+伊立替康脂質體(既往沒有用伊立替康)或吉西他濱+白蛋白結合型紫杉醇;若既往采用吉西他濱治療,則后續治療建議5-FU+亞葉酸+伊立替康脂質體;有時也可使用阿達格拉西布(KRAS G12C突變)或索托拉西布(KRAS G12C突變)、多塔利單抗(MSI-H或dMMR)、納武單抗+伊匹單抗(TMB-H [≥10 mut/Mb])方案。對于體能狀態較差的PS 3-4的病人,新增數種靶向治療和免疫治療方案：首推多塔利單抗(MSI-H或dMMR)、有時也可使用阿達格拉西布(KRAS G12C突變)或索托拉西布(KRAS G12C突變),此外,較2022.V1版新增達拉芬尼+曲美替尼(BRAF V600E突變)。

4.姑息和支持治療：姑息和支持治療是為了預防并減輕病人痛苦,確保病人獲得最佳生活質量。姑息性外科手術最好留給預期壽命較長的病人。新版指南沿用舊版的分類方式,將疼痛列為獨立類別進行說明。大多數局部晚期或轉移性癌癥病人都會經歷癌癥相關疼痛。幾項隨機對照試驗表明,腹腔叢神經松解可顯著緩解晚期胰腺癌病人的疼痛[18-19]。10%～25%的胰腺癌病人出現癥狀性胃出口梗阻[20]。新版對其中的胃出口/十二指腸梗阻這一癥狀的治療方法進行了部分修改,取消了對病人一般狀況的評估,指出可根據病人病情及機構條件進行胃空腸吻合術(開腹或腹腔鏡)±G/J管、腸內支架或經皮內鏡胃造口術。在膽汁引流得到保證后,可以通過內鏡下放置腸內支架來緩解胃出口梗阻或選擇經皮內鏡下胃造口術(PEG)管放置[21]。對于預期壽命超過3～6個月(即局部晚期疾病)并出現胃出口梗阻的病人,應考慮使用或不使用空腸造口術(J)管的開腹或腹腔鏡胃空腸造口術,因為它可以比腸內支架更持久、更有效地緩解胃出口梗阻[22-23]。

三、總結

新版指南較舊版做了較多的更新,主要體現在：(1)重視影像學在胰腺癌診斷中的作用,在腫瘤早期評估中增加了軸向成像及PET/CT的相關內容;(2)更新梗阻性黃疸的治療原則,對膽道引流的適應證、引流方式及膽道支架的選擇進行了詳細講解;(3)新增組織采集管理的相關內容;(4)對局部進展的胰腺癌病人和遠處轉移的胰腺癌病人的體能狀態進一步細化,制定更加個性化的治療策略;(5)通過對治療策略的不斷優化和現有藥物的重新組合,進一步完善了系統治療的體系;(6)隨著對遺傳突變基因檢測、腫瘤/體細胞分子譜檢測認識的深入和檢測技術的進步,分子標志物指導下分子靶向和免疫治療穩步向前,以化療為基礎的系統治療模式占據重要地位;(7)MDT在疾病的診斷和治療過程中貫穿始終,重視胰腺癌病人的姑息治療和支持治療。