不對稱性二甲基精氨酸與腦梗死的相關性研究

張福青 李 新 董 茜 張和順 王艷淑 張海燕 邱偉慶

內皮依賴性血管舒張反應功能障礙是動脈粥樣硬化的特征性表現。一氧化氮（nitric oxide，NO）對維持內皮正常功能有重要作用。不對稱性二甲基精氨酸（asymmetric dimethylarginine，ADMA） 為一氧化氮合酶 （nictric oxide synthase，NOS）抑制劑，它能競爭性抑制NOS活性，減少NO生成。在多種病理生理狀況下ADMA水平顯著升高，內皮細胞NOS活性降低，NO合成減少，導致血管內皮功能不全[1]。本研究旨在通過檢測腦梗死患者ADMA水平，探討ADMA與腦梗死的相關性。

1 對象與方法

1.1 研究對象 患者組：選擇我院2007年5月—2008年2月神經內科住院的腦梗死患者73例，年齡50～79歲，診斷符合1995年全國第四屆腦血管病會議修訂的診斷標準，且經過顱腦CT和磁共振（MRI）證實，所有患者均排除心房纖顫、感染、炎癥、甲狀腺病、肝腎功能不全、自身免疫病、惡性腫瘤、帕金森病等其他神經系統疾病及服用可能影響試驗結果的藥物（如氨甲蝶呤、抗癲藥物、多種維生素）。對照組：本院同期健康體檢者65例，年齡53～73歲。2組年齡、性別及高血壓、冠心病、糖尿病、三酰甘油（TG）和膽固醇（TC）差別均無統計學意義（P ＞ 0.05），見表1。

表1 患者組與對照組一般情況比較

1.2 方法

1.2.1 試劑與儀器 色譜柱Kromasil購自Scienhome琛航公司，美國waters-600E高效液相色譜儀，日本島津公司RF-10AXL熒光檢測器，ADMA標準品購自美國Sigma公司。

1.2.2 檢測方法 應用高壓液相色譜法檢測血漿ADMA含量；肝腎功能、血糖、血脂等生化指標的檢測由我院檢驗科采用TBA-120 FR全自動生化分析儀完成。所有受檢對象均空腹12 h以上，清晨取其肘正中靜脈血3 mL置肝素抗凝管中，立即置冰浴中保存，在1 h內完成離心（3 000 r/min，10 min）。置-70℃冰箱保存待測。

1.3 統計學處理 采用SPSS 15.0軟件進行統計分析。計量資料符合正態分布，以±s表示，兩個獨立樣本比較采用t檢驗；計數資料采用χ2檢驗；多因素分析采用Logistic回歸分析。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 各組ADMA比較 患者組ADMA水平為（0.70±0.26）μmol/L，高于對照組的（0.45±0.10）μmol/L，差別有統計學意義（t＝ 7.34，P＜0.01）。根據腦梗死發病次數分為首發腦梗死組和復發性腦梗死組，復發性腦梗死33例，ADMA水平為（0.80±0.28）μmol/L，高于 40例首發腦梗死的（0.62±0.21）μmol/L，差別有統計學意義（t＝ 3.070，P＜0.05）。

2.2 腦梗死危險因素分析 以腦梗死為因變量，以年齡、高血壓、糖尿病、TC、TG、吸煙、飲酒和ADMA為自變量，進行Logistic回歸分析，結果表明除飲酒外，其他均是腦梗死的潛在危險因素，見表2。

表2 腦梗死危險因素Logistic多元回歸分析

3 討論

NO是內皮衍生的主要血管活性介質，在維持血管內皮張力和結構上發揮至關重要的作用。ADMA是一種甲基化精氨酸，由包含甲基化精氨酸殘基的蛋白分解代謝而來。ADMA是L－精氨酸類似物，廣泛存在于人的組織、細胞、血漿、尿液中，可與L－精氨酸競爭結合內皮型一氧化氮合酶活性位點，抑制NOS活性，減少NO的生成。

ADMA導致動脈粥樣硬化促進腦梗死發生發展的機制可能有：（1）減少NO的生成使內皮依賴性血管舒張反應降低或消失。（2）促發氧化應激反應，加速血管內皮功能不全。（3）促進動脈平滑肌增殖、內膜增生加重動脈粥樣硬化。（4）促進白細胞特別是單核細胞黏附于血管內皮，加速動脈粥樣硬化斑塊形成。

大量的動物實驗和臨床實踐發現，ADMA在動脈粥樣硬化的非常早階段即已上升，提示ADMA升高并非是動脈粥樣硬化的伴隨現象，而可能是動脈粥樣硬化的致病因素。Kielstein等[2]在臨床研究中發現，靜脈注射ADMA可使健康人腦灌注量減少15%左右，且呈劑量依賴性降低內皮依賴性血管舒張功能，降低血管順應性。2007年一項歷時5.45年，涉及2 543例經冠脈造影證實的冠心病患者的大型臨床試驗顯示，ADMA水平與患者病死率密切相關[3]。

在本組研究中，腦梗死組血漿ADMA水平明顯高于對照組，提示腦梗死患者體內可能存在ADMA積聚。ADMA升高提示腦梗死患者中存在普遍的內皮細胞功能障礙。ADMA與內皮依賴血管舒張反應密切相關，是動脈粥樣硬化的預測因子。ADMA升高可以加重血管內皮功能損害，加速動脈粥樣硬化病理進程，增加腦梗死的發病率。本研究復發性腦梗死組ADMA水平明顯高于原發性腦梗死，說明血漿ADMA水平與腦梗死的發生發展存在著密切的關系，ADMA是血管內皮功能障礙及動脈粥樣硬化的標志，與血管病變嚴重程度密切相關，與Krempl等[4]研究一致。本研究提示ADMA水平升高可能是復發性腦梗死的預測因子。經Logistic多元回歸分析提示除了高血壓、冠心病、糖尿病、吸煙、高脂血癥等傳統危險因素外，ADMA是腦梗死的潛在危險因素。筆者認為在腦梗死的發病機制中，ADMA的蓄積可抑制eNOS活性，從而減少內皮NO分泌，進而導致動脈粥樣硬化，促進腦梗死的發生。因此，在腦梗死的一級和二級預防中，除注意對傳統危險因素如高血壓、糖尿病、高脂血癥等的控制外，還要特別關注對ADMA的控制和治療。

[1]Szuba A,Podgorski M.Asymmetric dimethylarginine(ADMA)a novel cardiovascular risk factor-evidence from epidemiological and prospectiveclinical trials[J].Pharmacol Rep，2006,58（Suppl）:16-20.

[2]Kielstein JT,Donnerstag F,Gasper S,et al.ADMA increases arterial stiffnessand decreases cerebral blood flow in humans[J].Stroke，2006,37(8):2024-2029.

[3]Meinitzer A,Seelhorst U,Wellnitz B，et al.Asymmetrical dimethylarginineindependently predicts total and cardiovascular mortality in individuals with angiographic coronary artery disease(the Ludwigshafen Risk and Cardiovascular Health study[J].Clin Chem,2007,53(2):273-283.

[4]Krempl TK,Maas R,Sydow K,et al.Elevation of asymmetric dimethylarginine in patients with unstable angina and recurrent cardiovascular events[J].Eur Heart J,2005,26(18):1846-1851.