胰腺囊性腫瘤的分類、診斷和治療

屈振亮

·綜述與講座·

胰腺囊性腫瘤的分類、診斷和治療

屈振亮

胰腺囊性腫瘤(cystic neoplasms of the pancreas，PCNs)是指一類因胰管或腺泡組織上皮細胞增生，致使分泌物潴留而發生的腫瘤性囊性病變。臨床比較少見，僅占胰腺囊性病變的10%～15%，占全部胰腺腫瘤的1%左右。19世紀初Becourt等首次描述了PCNs的特征，此后一個多世紀，基本都是病例報道，并無全面、系統的闡述。直到1978年，Compagno等根據組織病理學特征對PCNs進行了最初的分類，即分為漿液性囊性腫瘤(serous cystic neoplasm，SCN)和黏液性囊性腫瘤(mutinous cystic neoplasm，MCN) 兩大類。目前PCNs的WHO分類包括SCN、MCN、導管內乳頭狀黏液性腫瘤(intraductal papillary mucinous neoplasm,IPMN)、實性假乳頭狀腫瘤(solid pseudopapillary tumor，SPT)、腺泡細胞囊腺癌、導管腺癌囊性變和胰腺內分泌腫瘤囊性變等。其中SCN、MCN、IPMN和SPT約占PCNs的90%，它們具有不同的臨床病理學特點。

一、漿液性囊性腫瘤(SCN)

SCN多呈單發圓形，邊界清楚，切面呈蜂窩狀，由多個小囊組成，囊內充滿漿液，囊腫與胰管一般不相通。鏡下見囊壁襯以立方上皮細胞，胞質富含糖原， PAS染色陽性；胞核較小，呈圓形，位于細胞中央，極少看到核異型性。該病的發生與von Hippel-Lindau病基因突變有關[1]。

臨床上多見于60歲左右的女性，近一半的患者無癥狀，只是在體檢時偶然發現。常見的癥狀包括腹痛、腹脹、腹部包塊、厭食、惡心嘔吐，有的表現為乏力、體重減輕、黃疸等，極少數情況下出現門靜脈高壓癥、腹腔出血和上消化道出血。腫瘤可發生于胰腺體尾部，約占56%，胰頭部約占44%[2]。

B超和CT檢查顯示為多囊性腫物，邊界清楚；有的可見囊內鈣化。CT平掃顯示在低密度灶中出現纖細的囊內間隔和中央星狀瘢痕伴放射狀鈣化帶；強化則顯示囊腫呈蜂窩狀，多發小囊腫(直徑lt;2 cm)間分隔纖細。血管造影多提示囊壁和囊內分隔較多血管影。內鏡超聲(EUS)示腫物呈蜂窩狀及中央區鈣化。MRI的表現為多發小囊腔，在T2加權時顯示囊內高密度區。

SCN一般屬良性腫瘤，惡變潛能lt;3%，目前有20多例惡性SCN的報道[3-4]，因此對其治療仍需要采取積極的態度。對于無癥狀、直徑lt;3 cm的SCN，可以采用非手術治療，定期隨訪；對于有癥狀的或不能與MCN、IPMN明確鑒別而直徑gt;4 cm者應手術治療[5]。我國學者認為，gt;3 cm的SCN應手術切除[6]。手術方式決定于腫瘤部位、大小，原則上不宜行摘除術，應行包括囊腫在內的胰腺局部切除、胰節段切除、體尾部切除、胰十二指腸切除，甚或胰腺全切除[7]。

SCN徹底切除后即獲痊愈，預后良好。對術后復發轉移者，如患者條件許可，仍應積極手術探查，并盡可能切除病灶，同樣可獲得較好的臨床效果。

二、黏液性囊性腫瘤(MCN)

MCN多為單房、巨囊，有一纖維性囊壁與周圍胰腺實質分開，好發于胰尾部，與胰管系統無關聯，囊液為稠厚黏液。鏡下見囊壁襯以單層含黏液的高柱狀細胞，通常形成乳頭狀突起，伴有不同程度的不典型增生，表現為細胞核大，不規則、深染，核仁明顯，核極性消失。按照上皮異型程度不同，MCN分為囊腺瘤、交界性腫瘤和囊腺癌。上皮下由梭形細胞構成一厚層巢狀間質，這是診斷黏液性囊腺瘤的主要病理特征。囊腺癌易發生胰周淋巴結轉移，遠處轉移到肝臟和骨。一些腫瘤存在k-Ras2、TP53、Smad4等[8]基因突變，但確切機制不明確。

MCN是常見的胰腺囊性腫瘤，約占45%。90%以上的MCN發生在絕經前的女性，腫瘤多位于胰體尾部。近一半的患者臨床有癥狀，表現為上腹部疼痛或不適、腹部腫塊、乏力、體重減輕、胰腺炎的癥狀等；有時因腫瘤壓迫鄰近器官而出現消化道梗阻的癥狀。即使腫瘤位于胰頭，也極少引起膽管阻塞，黃疸很少見。血清CEA、CA19-9升高往往提示為囊腺癌。

腹部X線平片有時能顯示出腫物輪廓，邊界不整齊，囊壁結節樣鈣化或骨化。B超顯示邊界清楚、多個分隔的低回聲團塊。CT掃描為邊界清楚的單房或多房低密度腫瘤，內有纖維分隔；囊壁較厚，可有結節，偶見高密度的鈣化影。如囊壁不規則、分隔厚且不均勻、有乳頭狀突起、甚至囊壁呈蛋殼樣鈣化者或有周圍浸潤征象者，常提示惡性可能。上消化道造影能顯示胃十二指腸受壓的征象。EUS常顯示胰腺單房或多房的囊腫，直徑gt;2 cm，囊壁厚，有時囊壁可顯示實性結節樣改變。血管造影顯示良性囊腺瘤囊壁血管稀少或無血管；囊腺癌時血管增多或有血管包繞。抽吸囊內液體檢測CEA、CA19-9水平有助于鑒別良惡性MCN，惡性囊腫二者水平往往均升高。另外檢測囊液內CA72-4、pS2和組織多肽抗原也有助于囊腫良惡性的鑒別。

由于MCN良惡性并存，術前無法明確判斷，而且目前認為如果不治療，大多數良性MCN會惡變，所以原則上主張一經確診均應手術切除。但也有學者認為，直徑lt;3 cm、無囊壁結節或厚隔膜者可以隨訪觀察，一旦發現囊腫增大、囊壁結節時則應手術治療[9]。手術方式根據腫瘤部位而定。腫瘤位于胰體尾，大多施行遠端胰腺切除術。對于小的腫瘤可以保留脾臟，大的或高度懷疑已惡變者要切除脾臟，同時對周圍淋巴結進行清掃。胰頭部腫瘤應行胰十二指腸切除術。偶發的小的胰頸部腫瘤可行中段部分胰切除術。MCN有包膜，雖與鄰近組織器官有粘連，但并不緊密固定，也不呈浸潤生長，所以要盡量保證腫瘤完整切除，切緣應包括正常胰腺組織至少5 mm以上，以防術后復發。若發現大網膜有轉移則主張同時切除大網膜。術后證實為黏液性囊腺癌者，應輔助化療或外照射，以提高療效。由于MCN有潛在惡性可能，有時組織學良性的腫瘤可轉化為浸潤性囊腺癌，因此不提倡施行囊腫-空腸內引流術。

不論是交界性MCN，還是非浸潤性囊腺癌，腫瘤完全切除后預后良好。良性、交界性、非浸潤性囊腺癌術后5年生存率均達到100%，而浸潤性囊腺癌術后1年、2年和5年的生存率分別為75.0%、37.5%和37.5%[10]。不能切除的囊腺癌患者生存期與不能切除的胰腺導管腺癌患者的生存期一樣[9]。

三、實性假乳頭狀腫瘤(SPT)

SPT是一種逐漸被人們認識的新的實體腫瘤，臨床較少見，占胰腺外分泌腫瘤的1%～2%，占PCNs的20%左右[11]。多為單發、體積較大的實體腫瘤，伴出血、壞死或囊性退行性變。腫瘤邊界清楚，平均直徑11 cm，切面為質脆的褐色組織。鏡下見腫瘤實性區內為實性細胞巢，細胞大小均勻一致，胞核為圓形，胞質嗜酸性，部分細胞空泡變而呈泡沫狀；細胞呈乳頭狀沿纖維血管索排列是其特點。假乳頭中心的間質常有透明變、黏液變、膽固醇結晶以及一些繼發的泡沫細胞反應、異物巨細胞反應等。一般不與胰管相通。CTNNB1/β-catenin基因突變與腫瘤發生有關[12]。

SPT好發于年輕女性(21.8～28.7歲)，胰腺體尾部多見，占56%～77%，異位腫瘤約占0.4%，如見于腹膜后、腸系膜等處。本病無特異性臨床癥狀及體征,多于無意中或體檢時發現。伴隨癥狀多與腫物對鄰近器官的壓迫有關，如胃腸道壓迫癥狀惡心、嘔吐等，也可出現無誘因的慢性上腹痛或上腹不適；部分病例由于腫瘤內出血可出現貧血，腫瘤破裂可致急腹癥或休克；上腹常可觸及包塊，少數病例可發現轉移灶。實驗室檢查胰腺內外分泌功能多正常，腫瘤標記物亦多呈陰性。

腹部X線平片有時可顯示腫物輪廓，30%的病例能看到腫物內鈣化和骨化影像。CT和B超均能顯示邊界清楚的囊實性腫物，內部沒有分隔。超聲檢查多見胰腺內混合回聲占位性病變或囊實性病變，邊界清楚，對周圍的血管及臟器無明顯浸潤，但有明顯的壓迫現象，腫瘤周邊可見血流信號。按照腫瘤實性結構和囊性結構的比例和分布不同，CT影像將SPT分為3類：囊性結構為主型、囊實比例均等的混合型和實性結構為主型。囊性結構型和混合型的CT影像表現為低密度或水樣密度的囊性部分中分布著小片狀實質部分，或囊實部分呈不規則相間分布，部分病例可見附壁結節。實性結構型的CT表現為囊性部分呈小圓形狀分布于包膜下，或與實性部分混合分布。各型CT影像均表現為類圓形的低密度或混雜密度腫塊，瘤體形態規則，邊界清晰。平掃時實性部分密度與肌肉相仿；囊性部分呈液性密度；可有完整或非完整包膜；腫瘤周邊可見邊緣性鈣化灶。增強掃描時，實性部分門靜脈期腫瘤強化略高于動脈期，但強化程度均低于正常胰腺組織；囊性部分無強化；包膜明顯強化，病灶與胰腺分界更加清晰。MRI檢查可見腫瘤的實性部分T1WI呈中低信號，T2WI呈中高信號，增強掃描實性部分呈不均性的中高強化。另外，影像學見膽管及胰管不擴張；鄰近臟器可受壓推移，但少有受侵累及征象；腹腔內及腹膜后無腫大淋巴結。

手術切除是治愈該病的唯一方法。腫塊位于胰頭和(或)胰頸部，多包裹胰管，應行胰十二指腸切除術；位于胰體尾的腫瘤如緊貼或侵犯脾門致解剖困難或術中損傷脾門則在切除胰體尾同時還需同時切除脾臟[13]。腫瘤局部切除的適應證為腫瘤包膜完整、位于胰腺表面，甚至腫瘤大部分位于胰腺外、向外生長形成外生性腫瘤、無侵犯鄰近大血管或臟器、與周圍組織界限清楚、較易剝離、術中冷凍未發現異型惡性細胞者。如腫瘤不大并位于胰腺實質內，鄰近胰管及血管，剝離時易損傷胰腺或胰管時，可試行包括腫塊在內的胰腺節段切除術。SPT局部浸潤、遠處肝局限轉移及復發性SPT均不應成為手術禁忌證，應積極切除腫瘤、侵犯的組織和器官以及遠處轉移灶，即可達到根治效果，過多的淋巴結清掃并無必要[14]。

該病預后良好。但術后遠處轉移和復發率達10%～15%，而且肝臟是最常見的轉移部位[15]；腫瘤有時尚浸潤到鄰近血管(如門靜脈)、周圍神經和鄰近臟器，再次切除病灶均能獲得滿意的臨床療效。有報道未經手術的SPT經一段時間隨訪后，發現腫瘤能自行縮小[16]，盡管機制未明，但能反映出這種腫瘤惡性程度低的自然病程特點。

四、導管內乳頭狀黏液性腫瘤(IPMN)

IPMN也是近年才認識的一種胰腺囊性腫瘤。1982年，日本學者首先報道了4例起源于胰腺大導管的惡性腫瘤，稱之為“產黏液胰腺癌”。1996年WHO正式命名為導管內乳頭狀黏液性腫瘤(IPMN)。其主要病理特征是擴張的胰管內充滿黏液。根據腫瘤的起源不同，通常分為3種類型：(1)主胰管型：腫瘤主要位于主胰管，主胰管擴張；(2)分支胰管型：腫瘤位于分支胰管，分支胰管擴張；(3)混合型：腫瘤既位于主胰管又位于分支胰管。當腫瘤位于主胰管內呈現一大的單發囊腫時，很難與MCN鑒別，此時腫瘤是否與胰管系統相通、鏡下是否缺乏由梭形細胞構成的一厚層巢狀間質以及是否缺乏厚厚的被膜是鑒別的要點。腫瘤切面可見胰導管及部分分支胰管顯著擴張，直徑1～8 cm，并有大量黏液潴留，導管壁部分增厚或有乳頭狀突起，腫瘤直徑2～4 cm，呈息肉狀、絨毛狀或顆粒狀。鏡下見IPMN是由高柱狀分泌黏液的上皮圍繞一纖維血管形成乳頭而構成，細胞有不同程度的異型性。根據細胞異型程度的不同，分為腺瘤、交界性腫瘤和非浸潤性癌[17]。此外，IPMN可表現為不同的細胞表型：胃腸型、膽胰型、嗜酸瘤細胞型，分別表達MUC2、MUC1、MUC2/MUC1。表達MUC2的胃腸型與非囊性黏液膠質瘤被認為是癌前病變[18]。

IPMN占PCN的10%左右，絕大多數發生在60歲以上的男性。盡管病因學不明確，但幾乎所有的IPMN患者都有吸煙史。19%～32%的患者往往并發其他器官的惡性腫瘤。大約三分之一的IPMN患者有臨床癥狀，表現為上腹部疼痛、背痛、高淀粉酶血癥等急、慢性胰腺炎的癥狀，后期則發生脂肪瀉、糖尿病等胰腺外分泌和內分泌功能不全的表現。這些癥狀的發生均與主胰管阻塞有關。當腫瘤累及壺腹部或黏液阻塞壺腹部，則會發生膽總管受壓或梗阻而出現黃疸。位于體尾部的腫瘤臨床極少有癥狀，大部分患者是在體檢時發現的。

B超、CT、MRCP等影像學技術均能顯示擴張的胰管系統。在主胰管型可發現胰管節段性或彌漫性擴張，擴張的導管內充滿低密度的黏液或多發的乳頭狀結節。分支胰管型主要表現為鉤突部的囊性腫物、擴張的分支胰管形成葡萄樣串珠。如主胰管直徑gt;10 mm或胰管內結節gt;10 mm，提示惡性可能。ERCP檢查時50%的患者可見十二指腸乳頭隆起、開口增大及大量黏液分泌；抽吸黏液查找瘤細胞并檢測CEA、CA19-9水平有助于診斷；造影可見主胰管或分支胰管的彌漫性擴張，擴張的胰管內有充盈缺損。有時胰管內充滿黏液，ERCP造影時并不能清晰顯示完整的胰管系統。分支胰管型IPMN與MCN鑒別的關鍵是胰管是否溝通。EUS表現為局灶性或多灶性低回聲影，同時伴有主胰管的明顯擴張，擴張的胰管有典型的強回聲影。腫瘤內部多囊表現或混合性囊腫表現，囊壁可見結節，分隔增厚。胰導管內超聲對鑒別囊壁結節或囊液潴留更有優勢，與術中超聲一樣也可用于手術切緣的定位。血管造影對良性IPMN診斷意義不大，而在惡性IPMN時可以看到血管包繞或血流阻斷的征象。

IPMN良惡性的鑒別臨床意義重大。囊腫內壁實性結節、主胰管直徑超過7 mm、分支胰管腫瘤直徑達到30 mm均提示惡性；多變量分析顯示囊壁結節、黃疸、主胰管型或混合型以及糖尿病等均與侵潤性癌密切相關[19-20]。血清和囊液CEA、CA19-9水平也有助于良惡性的鑒別。

IPMN有惡變傾向，惡性腫瘤的比例約占38%～48%，主胰管型的惡變率高達60%～92%，分支胰管型的惡變率為6%～40%[21]。手術切除仍然是目前治療的首選。由于導管內的微小病變不能發覺，故術前很難準確界定腫瘤的范圍。IPMN手術原則應切除所有的病灶，最大限度地降低殘留腫瘤復發。術中超聲檢查對界定腫瘤病灶范圍有一定幫助，而術中冷凍病理檢查能有助于明確胰腺的切緣是否有腫瘤細胞殘留。術中應用胰管鏡可以檢查殘留胰腺的胰管系統，可能發現肉眼可見的“跳躍式”病灶，這些跳躍式病灶是術中切緣陰性的IPMN病例復發的原因。手術方式同樣取決于病灶部位。對于分支胰管型根據病變部位行胰十二指腸切除術或遠端胰腺切除術。對主胰管型，如胰管擴張局限在胰體尾部，則行遠端胰腺切除術；如局限在胰頭部，可行胰十二指腸切除術。但術中必須根據遠切端的冷凍切片決定切除范圍，如切緣陽性，則須擴大切除范圍，直至陰性，有時甚至需行全胰切除。惡性IPMN極易侵犯周圍淋巴、神經及血管壁，因此手術切除同時還需要行區域淋巴結清掃[22]。對選擇全胰切除術一定慎重，因手術本身帶來的風險及術后胰腺內外分泌功能不全所帶來的后果很嚴重[23]。分支型IPMN惡變機會較少，因此對臨床無癥狀、腫瘤直徑lt;3 cm、無囊壁結節者可采用非手術措施，定期隨訪觀察[9、24]。

IPMN預后良好，術后5年生存率33.9%，遠高于導管腺癌的生存率9%[25]。不論是非浸潤性IPMN，還是浸潤性IPMN，術后均可能出現復發和轉移，但再次手術同樣能取得良好的效果。非浸潤性IPMN遠較浸潤性IPMN預后好，前者術后5年生存率能達到80%，而后者不超過60%[26]。

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2009-05-14)

(本文編輯：呂芳萍)

10.3760/cma.j.issn.1674-1935.2010.02.027

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