甾體激素引入6α氟原子的各種方法

郭罕奇 裴 文

（浙江工業大學化學工程與材料學院，杭州310014）

甾體激素引入6α氟原子的各種方法

郭罕奇 裴 文*

（浙江工業大學化學工程與材料學院，杭州310014）

敘述了利用氟化氫、三氟化硼、過氯酰氟、2-氯-1,1,2-三氟三乙胺氟化溴、親電試劑NFPy和N-氟代磺酰亞胺氟化劑向甾體激素引入6α氟原子的方法，比較了各種方法的優缺點，認為N-氟代磺酰亞胺為氟化試劑引入6α氟原子的方法N-氟代磺酰亞胺氟化試劑，具有高立體選擇性，毒性小，反應相對溫和、安全。

甾體激素；氟化；N-氟代磺酰亞胺合成

甾體激素分子中引入6α氟原子后，常能使其母體的生理作用大為加強，或者出現新的生理作用，其原因可能是引入6α氟原子后，可阻止其氧化代謝失活[1]。因此含6α氟甾體激素的研究對甾體藥物的發展占有十分重要的地位。目前臨床上應用的特別有效的許多甾體激素藥物，其分子中經常含有6α氟原子。

隨著含氟甾體藥物工業生產上改進的要求、新的含氟甾體激素的研究和合成，以及新的氟化試劑的發現，對于在甾體環核中引入6α位氟原子的方法有了很大的發展。

欲在甾體環核的6α位引入1個氟原子，通常利用甾體分子中在該位置上的某一官能團與適當的氟化試劑作用而得，文獻上所報道的用于引入6α氟原子的氟化試劑有氟化氫、三氟化硼、過氯酰氟、氟化溴、2-氯-1,1,2-三氟三乙胺、NFPy、N-氟代磺酰亞胺等[2-10]。本文按各種氟化試劑介紹引入6α氟原子的方法。

1 氟化氫為氟化劑

氟化氫的化學性質和一般鹵化氫相似，可以使氧環斷裂、在烯鍵上加成反應、與羥基置換等。如果在反應介質中加入有機堿，氟氫酸的離解會增加，因而有利于反應的進行，使產物的產量增加。通常應用四氫吠喃作為有機堿。

用氟化氫處理5α,6α-環氧甾體1時可在C6位置引入1個氟原子后生成2[2-4]，再將它的C3取代基改變成C3-酮基化合物3后用酸消除5α-羥基并使6β-氟原子轉位，則可生成 6α-氟-4-烯-3-酮甾體4[11-12]。 反應式為：

2 三氟化硼為氟化劑

5α,6α-環氧甾體5用三氟化硼的乙醚溶液處理后，所得的產物和用無水氟化氫處理的結果相同，生成5α-羥基-6β-氟甾體6，再將6化合中的3-羥基或3-乙二醇縮酮基變為3-羰基化合物7，消除其5α-羥基并使6β-氟原子轉位，最后生成6α-氟-4-烯-3-酮甾體8[5,11-12]。反應式為：

3 過氯酰氟為氟化劑

將4-烯-3-酮甾體9所形成的烯醇醚或酯10與過氯酰氟反應，引入一個 6β-氟原子而得 11[6，13-15]；再用鹽酸-氯仿溶液處理，則6β-氟原子轉位，生成穩定的6α-氟甾體12[11-12]。反應式為：

4 氟化溴為氟化劑

△5-3β-羥基甾體13非常容易與氟化溴反應生成相應的5α-溴-6β-氟的衍生物14。此反應在低溫下進行，通常將△5-甾烯13溶于二氯甲烷-四氫呋喃中，在-80℃下加入大量的無水氟化氫（約25～100 mol），然后再加1 mol的N-溴代乙酞胺，保持一定時間后即得化合物14。如再將所得產物14的3-羥基氧化成酮15，用甲醇-醋酸鈉消除5α-溴原子后，可得 6β-氟-4-烯-3-酮甾體 16，再用氯化氫-氯仿溶液處理，使6β-氟原子轉位，生成6α-氟-4-烯-3-酮甾體17[7,11-12]。反應式為：

5 2-氯-1,1,2-三氟三乙胺為氟化劑

當2-氯-1,1,2-三氟三乙胺為氟化試劑時，甾體激素引入6α氟原子的效果不是很理想，6β-羥基甾體18與2-氯-1,1,2-三氟三乙胺作用時，只生成少量的6α-氟甾體19，而甾體Ⅲ主要生成消除產物Ⅳ[8,16]。 反應式為：

6 NFPy為氟化劑

應用親電氟化試劑NFPy引入1個C-6位氟原子，6β甾體的異構化速度較快，從4-烯-3-酮甾體22所形成的烯醇酯23與NFPy氟化試劑反應，引入1個氟原子而得6α、6β的混合物24，再通過異構化處理，生成穩定的6α-氟甾體25[9]。其反應式為：

7 N-氟代磺酰亞胺為氟化劑

Umemoto等人應用N-氟代吡啶鹽作為氟化試劑，但6β異構體總是主要產物[17-18]。Taylor等人報道了N-氟代苯磺酰亞胺作為氟化試劑的應用，但是對于高立體選擇性在6α位引入氟原子沒有得到滿意的結果[19]。Jose等人在此基礎上采用N-氟代磺酰亞胺為氟化試劑，一步反應得到相應的反應產物6α-氟代甾體，不需要經過6β-氟代甾體的異構化過程，具有較高的立體選擇性，從起始物26到產物29，產率超過75%[10]。反應式為：

8 總結與展望

對于傳統的氟化試劑氟化氫、三氟化硼、過氯酰氟、氟化溴，立體選擇性較差，首先生成6α、6β混合物，其中6β異構體的含量較高，需要通過對6β異構體的異構化過程才能得到具有生理活性的6α異構體，并且氟代反應較為劇烈危險，氟化試劑毒性較大。而對于N-氟代磺酰亞胺氟化試劑，具有高立體選擇性可以直接向甾體6α位引入氟原子，并且毒性比傳統氟化試劑要小，反應相對溫和、安全。

甾體激素正在向多方面用途發展，希望在抗腫瘤藥物、心血管藥物、計劃生育及老年骨質疏松治療藥方面能尋找出新藥。通過引入6α-氟原子將在尋找新藥過程中發揮巨大的作用。

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TQ467.8

A DOI10.3969/j.issn.1006-6829.2010.03.0001

。E-mail:pei_wen58@hotmail.com

2010-03-09