25例老年患者使用萬古霉素的腎毒性評價

范 毅，胡 青，許 靜，王 華

（江蘇省泰州市人民醫院，江蘇 泰州 225300； 2.徐州醫學院，江蘇 徐州 221004）

近年來葡萄球菌感染特別是耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)感染有逐漸增多的趨勢，萬古霉素類藥物幾乎是MRSA感染藥物治療依賴的最后防線，藥物敏感率達100%，故使萬古霉素的應用也相應增多。筆者對住院老年患者使用萬古霉素后的腎毒性及治療過程中進行血藥濃度測定，以探討治療過程中萬古霉素對老年人腎功能的影響。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2007年1月至2008年6月收住本院的25例老年患者，均有細菌感染的臨床癥狀及體征，實驗室檢查連續2次以上標本培養為金黃色葡萄球菌，藥物敏感試驗結果顯示對萬古霉素敏感。其中男 16例，女 9例；年齡 59～84歲，平均（66.6±18.0）歲；肺部感染3例，燒傷3例，腦外傷2例，肺栓塞1例，骨折1例；均伴有兩種以上合并癥，合并高血壓4例，糖尿病1例，惡性腫瘤1例，上消化道出血1例，慢性腎功能不全1例。

1.2 治療方法

均給予萬古霉素（穩可信，美國禮來制藥有限公司）0.5～1.0 g，每天2次，靜脈滴注，療程4～18 d，平均11 d。所有患者用藥前后均做血常規、尿常規、腎功能監測，并根據血肌酐計算內生肌酐清除率（CCr）；均于用藥前、后檢測血清萬古霉素的谷、峰濃度。

1.3 療效判定標準臨床療效評價

依據衛生部1993年頒布的《抗菌藥物研究指導原則》。臨床療效：痊愈為癥狀、體征、實驗室檢查及病原學檢查4項均恢復正常;顯效為病情明顯好轉，上述4項中有1項未完全恢復正常;進步為用藥后病情有所好轉，但不夠明顯;無效為用藥72 h后病情無明顯進步或有加重者。痊愈、顯效和進步總稱為臨床有效，無效為臨床失敗。細菌學療效：清除為治療結束時培養陰性;未清除為治療結束時培養仍陽性;部分清除:2種以上致病菌中有1種被清除;替換為治療結束時原致病菌消失，但培養出新的致病菌。腎毒性：根據文獻檢索，有關萬古霉素腎毒性的定義有3種，包括當基礎肌酐水平小于265.2!mol/L時肌酐升高超過44.2!mol/L，肌酐升高超過基礎水平的50%;男性肌酐水平從正常范圍升高至109.6!mol/L、女性升高至90.2!mol/L。只要符合以上任一種定義，即認為產生了腎毒性。

1.4 統計學處理

數據以X±s表示，治療前后血清肌酐（Scr）、血尿素氮（BUN）和Ccr變化的顯著性差異采用配對 t檢驗。

2 結果

2.1 病原學檢查

25例患者中作病原學檢查10例，痰細菌培養均呈陽性，細菌陽性分離率為40.00%（10/25），其中金黃色葡萄球菌8株，表皮葡萄球菌3例，糞腸球菌3例，大腸埃希菌3例，鮑曼不動桿菌、嗜麥芽窄食單胞菌、銅綠假單胞菌各1例。

2.2 血藥濃度監測

所有患者均進行了血藥濃度監測，平均谷濃度為（8.96±4.50）mg/L，峰濃度為（22.46±7.25）mg/L。用藥后測定的血藥谷、峰濃度見圖1。可見，血清中萬古霉素谷濃度在正常范圍（5～10 mg/L）內 12例（48.00%），大于 10 mg/L 9例（36.00%），小于 5 mg/L 4例（16.00%）；峰濃度在正常范圍（20～40 mg/L）18例（72.00%）；大于40 mg/L 4例（16.00%）；小于20 mg/L 3例（12.00%）。

圖1 用藥后萬古霉素血藥濃度

2.3 合理用藥及不良反應

25例患者中，21例(84.00%)合并其他抗生素，包括泰能、頭孢菌素（3代）、喹諾酮類;4例(16.00%)合用呋塞米（速尿），劑量為20 mg，每天2次，靜脈滴注。

2.4 腎功能改變

21例患者應用萬古霉素，另4例患者在使用萬古霉素后均合并應用呋塞米。治療前后的BUN，SCr和CCr的變化見表1。可見，21例患者用萬古霉素前后 SCr，BUN，CCr均無顯著性差異（P＞0.05），4例合并呋塞米患者存在顯著性差異（P＜0.05）。

表1 萬古霉素治療前后BUN，SCr和CCr的變化

3 討論

萬古霉素是三環糖肽類抗菌素，主要通過3種機制來起作用：抑制細菌細胞壁的合成，主要抑制黏肽側鏈形成的第2步，使細菌不能生長繁殖，對繁殖期細菌有快速殺菌作用；損傷細菌細胞膜，改變細胞膜通透性，破壞其屏障作用；阻礙細菌合成，影響遺傳信息的復制。萬古霉素可以有效地對抗MRSA及MRSE、腸球菌、難辨梭狀桿菌、類白喉菌，臨床上對青霉素過敏、不能使用其他抗菌藥物（如青霉素、頭孢菌素類）或使用后治療無效的葡萄球菌和腸球菌感染的患者，以及對萬古霉素敏感細菌引起的感染均有效。選用萬古霉素治療之前有必要進行病原學檢查，可避免因選藥錯誤造成的藥源性疾病及萬古霉素濫用導致的耐藥菌株發展。近年來已發現對萬古霉素敏感性降低的葡萄球菌，如異質性萬古霉素耐藥金黃色葡萄球(hetero-VRSA)和萬古霉素中介耐藥金黃色葡萄球菌(VRSA)的檢出，應引起醫學界高度重視。一旦萬古霉素耐藥成為普遍現象，臨床將面臨無藥可選擇的被動局面。

萬古霉素主要以原形從腎小球濾過，經近端腎小管重吸收和分泌而排泄，其血清半衰期與腎功能有關，若在體內蓄積，可能引起腎功能損害，從而進一步影響其消除。老年人腎血流量僅為青年人的40% ～50%[1]，腎小球濾過率下降50%，萬古霉素的清除更易受到影響。Rybak等[2]報道，萬古霉素血清谷濃度超過10 mg/L是腎毒性發生率上升的危險因素之一。目前有關萬古霉素腎毒性的發病機制尚缺乏試驗研究證實。通常的觀點認為，其所含的雜質是導致腎毒性的重要因素。因此，隨著制造工藝的進步，萬古霉素純度的顯著提高，其腎毒性的發生率可明顯降低[3]。

研究發現，萬古霉素腎毒性的發生與合用氨基苷類抗感染藥、呋塞米、環孢素A、兩性霉素B等密切相關。萬古霉素與氨基苷類抗感染藥合用對覆蓋敏感菌群有協同作用，但同時也加重了腎臟負擔。Vance等[4]在多元回歸分析中發現，老年人同時使用髓袢利尿劑與腎毒性的發生呈正相關。因此，臨床在合并使用上述藥物時應更加謹慎。本組中有4例合并應用呋塞米，用藥后腎毒性明顯增加。為了預防和避免腎毒性發生，老年患者應用萬古霉素應密切監測血藥濃度，谷濃度控制在5～10!g/mL、峰濃度控制在30～40!g/mL為宜，沒有條件查血藥濃度時，可根據患者的肌酐清除率調整用藥劑量和給藥間隔，連續用藥時間應短于2周，并密切觀察腎功能指標及尿量；高齡患者合并使用氨基苷類抗生素、環孢素A、兩性霉素B等藥要謹慎，尤其應小心使用呋塞米；病情危重的高齡患者應用萬古霉素更易發生腎毒性，一旦發生易引起多臟器功能衰竭，死亡率高，應特別注意。要安全使用萬古霉素，應在積極治療患者基礎疾病與并發癥的同時，注意血藥濃度監測、實行個體化給藥方案、及時糾正加重腎損害的有關因素（如合并用藥、療程）等。

[1]陳新謙，金有豫，湯 光.新編藥物學[M].第14版.北京:人民衛生出版社，1997:14-18.

[2]Rybak MJ，Albrecht LM，Boike SC，et al.Nep hrotoxicity of vancomycin，alone and with an amino glucoside[J].Antimicrob Chemother，1990，25(4):679.

[3]謝曉慧，劉法永.萬古霉素臨床應用進展及相關問題[J].中國藥房，1999，10（1）：40-42.

[4]Vance Bryan K，Rot schafer JC，Gilliland SS，et al.A comparative assessment of vancomycin-associated nephrotoxicity in the young versus the elderly hospitalized patient[J].Antimicrob Chemother，1994，33(4):811.