藥物基因組學服務為我國患者“量身”用藥

▲做胃鏡檢查時取胃活組織做基因檢測后，一些難治的“老胃病”就會變成容易治好的“小胃病”

如今，心血管病、癲癇等疾病的患者就診時只要花費169 元做個基因檢測就可以讓醫生為自己“量身”打造個體化的用藥方案，在一定程度上提高藥物療效，減少藥物不良反應。北京朝陽醫院自2008 年底正式組建國內首個醫院“臨床藥物基因組學中心”后，從 2009年11 月已開始為臨床的個體化治療提供藥物基因分析服務，這項檢測費用已納入北京市醫保報銷范疇，藥物基因組學服務已然走進我國百姓生活之中。日前，記者就此采訪了北京朝陽醫院藥事部主任王鶴堯。

療效差異源自個體基因的差異

目前，很多高血壓或糖尿病等常見病、多發病的患者在接受治療時，同樣的疾病使用同樣劑量的同一藥物，療效卻大不相同，有的效果顯著，有的收效甚微，有的還會產生不良反應。

采訪中，北京朝陽醫院藥事部主任王鶴堯告訴記者，出現這一現象的原因除卻治療不當，遺傳因素起著相當重要的作用，患者間基因的個體差異直接導致患者對藥物不同的反應。王鶴堯援引《Science》上刊登的一篇文章指出，藥物效應、毒性的個體差異與藥物代謝酶和藥物靶點的遺傳變異密切相關。他說：“人類基因組有30 億堿基對，平均每300 個堿基對中就有1 個變異，其中大量的變異與藥物的作用相關。因此，個體化治療的一個重要考慮因素即在依據診斷為患者選擇藥物之后，如何進一步根據患者遺傳背景選取正確的藥物并確定正確的給藥劑量，而這正是藥物基因組學服務的目的。”

我國患者也可領到 “藥物基因身份證”

如何應用藥物基因組學技術為不同患者選擇藥品是藥物基因組學技術服務的一個關鍵點，王鶴堯表示，藥物基因組學技術是實現個體化治療的有力武器。應用藥物基因組學技術進行基因檢測，可以明確患者自身的基因型信息，對患者來說，相當于領取了一張屬于自己的“藥物基因身份證”，以作為指導自己準確用藥的標志性信息。這張“身份證”同時能夠幫助醫生更好地為患者量身定制藥物治療方案。王鶴堯說，這種根據患者的基因特征優化藥物治療方案的藥物基因組學技術，可以幫助醫生實現從傳統的“診斷定向治療”轉向“診斷—基因定向治療”，可在一定程度上提高藥物療效，減少藥物不良反應。

用于心絞痛、心肌梗死和心衰等疾病治療的硝酸甘油已有130 多年的歷史了，至今它仍處于治療的主導地位。但是我國仍有一部分患者在以硝酸甘油作為這幾種疾病的急救藥物時,治療無效或起效甚微。原因何在？近來，國內外大量研究證實，排除藥物服法不當和失效等因素之外，使用硝酸甘油效果欠佳的原因與線粒體乙醛脫氫酶（mtALDH2）的基因突變有密切關系。值得關注的是，在東亞人群中（主要包括中國、日本、韓國），30%～50%的人都攜帶有這種基因突變。因此，我國使用硝酸甘油的人群應該做線粒體乙醛脫氫酶基因檢測，唯有此，才能提高每個個體硝酸甘油使用的安全性及有效性。

藥物基因組學技術可使醫師在明確患者基因型信息的情況下突破傳統思維，制定合適的個體化治療方案。例如，在對消化科病人做胃鏡檢查時順便取活組織做基因檢測后，一些反復治療不得其法的“老胃病”立刻變成手到擒來的“小胃病”。再如，很多使用華法林的患者常到朝陽醫院來做基因檢測。對此，北京朝陽醫院藥事部藥師張征告訴記者，華法林作為一種抗凝藥物，廣泛應用于肺栓塞、心梗、瓣膜病和瓣膜置換等，但是華法林由于用量非常難把握而成為一種高風險藥品：用量大可能導致出血，用量小則會引發血栓。因此，一個初用華法林的患者需要3 個月左右的時間才能調準合適自己的劑量。藥物基因組學相關研究表明，華法林的用量和人體的兩個基因位點有關，基因檢測可以幫助醫生準確預測患者的華法林維持劑量，從而減少出血及降低血栓風險。

目前，北京朝陽醫院能為硝酸甘油、卡馬西平、5-FU、華法林、百憂解、PPI、美托洛爾等十多種藥物的個體化治療提供臨床藥物基因組學服務，具備每日分析2000 人份藥物相關基因的能力。但王鶴堯認為這樣的數量遠遠不夠，因為待測的人實在太多了，僅一個華法林，我國每年新增使用人數就達四百萬。而朝陽醫院正在做擴大檢測藥物范圍和檢測患者數量的準備工作，以盡快實現覆蓋所有需要做基因檢測的藥物，讓我國更多的患者領到“藥物基因身份證”。

我國藥品說明書中基因組學信息仍是空白

盡管朝陽醫院藥物基因組學技術已經在如火如荼地開展，但是王鶴堯認為，這僅僅是起步，和國外藥物基因組學實踐不可同日而語。王鶴堯介紹說，目前上市的藥品中有90%由于和基因相關性不是很大，不用檢測基因就可以使用，而剩下10%的藥品則必須要借助基因信息的指導，如一些高血壓、糖尿病、潰瘍病用藥及抗腫瘤藥、器官移植患者用藥等。

事實上，美國從1945 年到2005 年的半個多世紀，FDA 批準的1200 個藥品說明書中，有121 個藥品的說明書包含藥物基因組學信息。也就是說，美國所有的藥品中有10%的藥品在使用時必須要借助于基因信息的指導。2006 年，美國全年3600 萬張處方中，有24.3%的患者用藥前進行了基因檢測。而我國沒有一個藥品的說明書中提及藥物基因組學的信息，即便是同一廠家的藥品，英文說明書上有關于藥物基因組學的信息，而變成中文說明書時這些信息就消失得無影無蹤了。

▲前基因組時代尋找遺傳學病因

▲基因組時代尋找遺傳學病因

氟尿嘧啶是一種應用非常廣泛的抗腫瘤藥，但它有個禁忌癥就是DPD 酶缺失的患者禁用。可是，我國幾乎所有的腫瘤患者都在使用這個藥品，結果往往是患者死了卻找不出原因。白血病常用藥白消安在英文說明書上規定要檢測染色體，可是到了我國變成中文說明書就沒有這樣的字眼了。伊立替康是治療包括結、直腸癌在內的多種癌癥的藥物，不良反應發生率很高。2005 年7 月，FDA 批準了對抗腫瘤藥伊立替康說明書的一項修改，建議對UDP 葡萄糖醛酸轉移酶1A1（UGT1A1）28 型的患者減低劑量，以避免中性粒細胞降低等毒性反應。我國2005 年結、直腸癌發病數達到17.2 萬人，如果這些患者在用藥前接受藥物基因組學檢測，將極大地減少伊立替康化療中的不良反應。

美國統計數據顯示，用于基因檢測的費用每投入1 美金，就會為整個醫療體系節約6 美金，這對于正在“醫改”中的中國醫療體系而言，有著非同一般的借鑒意義。然而，王鶴堯認為，目前藥物基因組學技術在我國還處在一個“模糊地帶”。2008 年3 月，衛生部下發的《醫療機構臨床檢驗項目》指出，基于藥物相關基因分析的個體化臨床藥學服務已可以開展。然而，到目前為止，藥物基因組學作為一項還沒有被普遍推廣的技術，沒有一個廠家愿意投入高昂的研發成本來實現小額的盈利，因此朝陽醫院做基因檢測所用的試劑還處于自給自足的起步階段。