c9t11-和t10c12-共軛亞油酸抗癌和影響脂質代謝的異同

劉 佩，沈生榮，阮 輝，劉 琦，何國慶,*

(1.浙江大學生物系統工程與食品科學學院，浙江 杭州 310029；2.膠南市科學技術局，山東 青島 266400)

c9t11-和t10c12-共軛亞油酸抗癌和影響脂質代謝的異同

劉 佩1，沈生榮1，阮 輝1，劉 琦2，何國慶1,*

(1.浙江大學生物系統工程與食品科學學院，浙江 杭州 310029；2.膠南市科學技術局，山東 青島 266400)

共軛亞油酸(CLA)是一組位置和構象異構體的總稱，異構體c9t11-CLA和t10c12-CLA或二者的協同作用賦予了CLA的許多生理功能，比如抗癌、降低體脂含量、預防糖尿病的發生、降低血脂抑制動脈粥樣硬化等；異構體c9t11-CLA和t10c12-CLA在結構及來源上存在一定差別——由于雙鍵位置的不同，t10c12-CLA異構體比c9t11-CLA異構體更容易氧化；而在生理功能上二者也有差異——c9t11-CLA異構體的主要作用是抗癌，而t10c12-CLA則是降低體脂、血脂等，大量單一異構體的體外實驗研究表明二者在抗癌及脂肪代謝的調節上作用機制也不盡相同。

c9t11-共軛亞油酸；t10c12-共軛亞油酸；抗癌作用；機體構成；脂肪代謝

Abstract：Conjugated linoleic acid (CLA) is a mixture of positional and geometric isomers, and numerous biological functions such as anticancer, reduction of body fat content, diabetes prevention, lower blood lipids and inhibition of arteriosclerosis are due to individual or synergistic action of most isomers includingc9t11- andt10c12-CLA. Because of different positions of double bounds betweenc9t11- andt10c12-CLA isomers, high oxidization possibility ofc9t11-CLA isomer was observed. Therefore,c9t11-CLA isomer exhibited a major responsibility for anticarcinogenic effect, whereas,t10c12-CLA isomer exhibited stronger reduction effect on body fat and blood lipids. Increasing studies suggested that the mechanisms of both isomers on cancer and fat metabolism were different.

Key words：c9t11-CLA；t10c12-CLA；anticancer；body composition；fat metabolism

共軛亞油酸(conjugated linoleic acid，CLA)是一組含有順式和反式共軛雙鍵的位置和構象異構體的總稱[1]。CLA異構體類型豐富，自然界以及化學合成制劑中已經發現多達25種異構體的存在，其中異構體cis9,trans11-CLA(c9t11-CLA)和trans10,cis12-CLA(t10c12-CLA)研究最為集中[2]；二者的結構見圖1，c9t11-CLA共軛雙鍵位于碳9和11位，空間結構分別是順式和反式；而t10c12-CLA則位于碳10和12位，空間結構分別是反式和順式[3]。

CLA主要來源于瘤胃動物肉及奶制品，且含量以及異構體形式隨著動物品種、飼養方式及飼養條件的改變而不同；奶及肉制品所含的CLA中，c9t11-CLA異構體約占75%～90%，t10c12-CLA僅占1%不到；而菜籽油中約有50%是c9t11-CLA，40%是t10c12-CLA；商業CLA的主要來源是化學合成法，其中以堿異構法最常見，此法所得的CLA中分別含有約40%的c9t11-CLA和t10c12-CLA異構體[4]。自首次發現Butyrivibrio fibrisolvens能夠合成CLA之后，不少研究報道多種微生物能夠發酵合成CLA，包括瘤胃動物腸道微生物群、來源于人體的Bifidobacterium以及各種乳酪、泡菜來源的Lactobacillus。而不同的微生物轉化合成的CLA異構體也不盡相同，Propionibacterium acnes和Megasphaera elsdenii主要CLA產物是t10c12-CLA；而L. casei和L. acidophilus所產CLA中c9t11-CLA占90%以上，t10c12-CLA僅占不到10% ；L. plantarumNCUL005 產物CLA中32.2%是c9t11-CLA而67.8%是t10c12-CLA；L. plantarumZS2058產物中，c9t11-CLA占96.4%，t10c12-CLA 占3.6%；L. plantarumlp15產物中，c9t11-CLA占76.5%，t10c12-CLA 占23.5%；Lactobacillus reuteriATCC 55739產物基本上是c9t11-CLA[4-11]。

圖1 亞油酸(LA)、c9t11-CLA和t10c12-CLA結構示意圖[3]Fig.1 Structures of LA,c9t11-CLA andt10c12-CLA

CLA具有重要的生理功能，比如抗癌(結腸癌、胃癌、乳腺癌、前列腺癌等)、提高細胞免疫、降低體脂含量、預防糖尿病的發生以及抑制動脈粥樣硬化等[1-3]；CLA最主要的生理功能主要集中在抗癌，并且各種生理功能有很多異構體特異性；由于雙鍵位置的不同，t10c12-CLA異構體比c9t11-CLA異構體更容易氧化；其中c9t11-CLA異構體的主要作用是抗癌，t10c12-CLA則是降低體脂、降低血脂等[12]。

1 c9t11-CLA和t10c12-CLA體內及體外抗癌研究

共軛亞油酸制劑尤其是富含c9t11-CLA或t10c12-CLA的制劑在抑制動物體內腫瘤發生(乳腺腫瘤、結腸腫瘤、前胃腫瘤、肺部腫瘤等)以及體外動物或人腫瘤細胞株系(結腸癌細胞、前列腺癌細胞、乳癌細胞、肝癌細胞、肺腺癌細胞等)的生長、發育及凋亡方面有重要作用，而近些年單一異構體的研究表明，二者在抑制腫瘤發生及癌細胞生長方面作用不盡相同。

N-甲基-N-亞硝基脲烯亞胺(MNU)能夠致使大鼠體內乳腺腫瘤發生，喂食c9t11-CLA和t10c12-CLA均能使得MNU誘導產生的乳腺上皮團、末端終芽的大小以及乳腺腫瘤的發生減小，進而降低MNU誘導型癌變損傷以及乳腺腫瘤發生幾率[13]；且c9t11-CLA和t10c12-CLA異構體作用效果基本相當[14]。而針對于由苯并(a)芘(BP)誘導小鼠體內產生的前胃腫瘤實驗中，t10c12-CLA異構體在抑制腫瘤發生要概率上比c9t11-CLA更強，而對腫瘤大小的抑制上二者并無差別[15]。在另一乳腺腫瘤小鼠模型中，腫瘤可自發向肺中轉移，而兩種CLA異構體均能夠降低初級及潛伏期腫瘤的生長，并抑制腫瘤往肺部的自然轉移以及腫瘤在肺部的定植和生長，且腫瘤結塊大小以及轉移率的降低具有劑量效應[16]。Min型小鼠體內A PC基因突變導致大小腸內多位點瘤的形成；c9t11-CLA和t10c12-CLA兩種異構體均不能降低小腸內腺瘤數目，而t10c12-CLA卻對小腸末梢腺瘤的增加有一定促進作用。FVB/J雌性小鼠乳腺上皮細胞中erbB2基因發生改變，而使得小鼠體內乳腺癌易于發生；分別用c9t11-CLA或t10c12-CLA異構體喂食模型小鼠，結果表明：小鼠自斷奶或青春期服用CLA不同異構體，t10c12-CLA能夠加速乳腺腫瘤的發生并且減少腫瘤潛伏期；此外對野生型FVB/J雌性小鼠，喂食t10c12-CLA也使得乳腺末端終芽的數目增加了30倍之多；該研究表明t10c12-CLA能夠加速基因改造小鼠體內乳腺腫瘤的發生，而c9t11-CLA卻無此作用[17]。在多種鼠科動物模型的體內實驗研究中，c9t11-CLA和t10c12-CLA均能降低體內腫瘤的發生，而t10c12-CLA卻存在一定風險即能夠促進基因突變模型小鼠腸內腺體腫瘤及乳腺腫瘤的發生。

研究表明t10c12-CLA能夠抑制由胰島素及雌激素誘導的MCF-7乳腺癌細胞的生長，但并不能抑制由表皮生長因子誘導的細胞生長；c9t11-CLA對3種生長因子所誘導的細胞生長均無抑制作用[18]。此外CLA異構體混合物能夠抑制激素受體(ER)陽性的MCF-7癌細胞的生長，卻不能抑制ER受體陰性的MDA-MB-231癌細胞的生長，說明ER在調節CLA抑制哺乳動物腫瘤細胞的生長上起著至關重要的作用[19]。研究5種CLA異構體單體(濃度在100～200μmol/L)[20-22]對MCF-7腫瘤細胞生長的影響，結果表明c9t11-CLA對細胞生長并無影響，而其他4種異構體按影響力的大小依次為：c9c11-CLA＞t10c12-CLA＞t9t11-CLA＜c11t13-CLA；無論是選用小鼠還是人乳腺癌細胞系，c9t11-CLA對癌細胞的生長均無抑制作用。多數體外研究均表明t10c12-CLA對結腸、直腸、胃、前列腺等多種癌細胞的生長都能起到抑制作用；而c9t11-CLA僅在部分癌細胞系中起作用，并且t10c12-CLA的作用要明顯高于c9t11-CLA，并被認為是抑制結腸癌HT-29和Caco-2細胞系生長的最有效的異構體[20-24]。10μmol/Lt10c12-CLA異構體就能夠抑制大鼠肝惡性腫瘤細胞dRLh-84的生長，而c9t11-CLA卻對細胞生長有一定促進作用，這也是唯一一個報道c9t11-CLA能夠促進癌細胞生長的研究[25]。綜合多項實驗研究得知，培養條件包括CLA異構體的濃度、處理時間，腫瘤的類型以及不同的細胞系類型都是CLA異構體作用不同的影響因素。

2 c9t11-CLA和t10c12-CLA的抗癌作用機制

CLA異構體混合物能夠改變惡性腫瘤的發生、發展、惡化及轉移，而在某些程度上歸因于影響脂類過氧化反應、組織脂肪酸構成、類十二烷酸的代謝、基因表達、細胞周期調控、細胞增生以及凋亡等過程。而c9t11-CLA和t10c12-CLA異構體在對腫瘤及腫瘤細胞抑制的機理上并不相同。

前列腺素(PG)、花生四烯酸(AA)等類十二烷酸代謝物等均與癌癥發生呈正相關。在人乳腺癌細胞MCF-7及人結腸癌細胞SW480細胞系中，c9t11-CLA降低了AA向卵磷脂的轉化而增加了其向腦磷脂的轉化。與此相比，t10c12-CLA對 MCF-7細胞中AA的吸收并無影響，但卻是增加了SW480細胞中對AA吸收并轉化為腦磷脂[26]；只有c9t11-CLA能夠降低癌細胞內PGE2水平，可能是PG參與了該異構體對細胞生長的抑制。研究發現COX-2在多種癌癥中呈過量表達，該酶是促癌物佛波酯(TPA)誘導型的，其過量表達會促進AA轉化合成PG。大多研究表明，在抑制C O X-2酶的轉錄及表達上，t10c12-CLA比c9t11-CLA作用效果更強[27]。CLA異構體還可以通過改變脂肪的過氧化來作用于腫瘤發生；在PC-3細胞中，c9t11-CLA而非t10c12-CLA降低了5-LOX的轉錄[23]；而在乳癌細胞中，t10c12-CLA而非c9t11-CLA通過降低羥基二十碳四烯酸(5-HETH)的合成來抑制細胞生長及凋亡；5-HETE能夠通過與AA底物或FLAP競爭而并非直接作用于5-LOX來調節t10c12-CLA對乳癌細胞的生長和凋亡[28-30]。

CLA能夠加速腫瘤抑制蛋白的累積，比如p53、p27、p21(能夠阻斷細胞周期G1到S期的過渡)以及影響調控細胞周期的基因表達來抑制腫瘤細胞的生長。在前列腺癌細胞系DU-145以及結腸腺癌細胞系HT-29中，t10c12-CLA而非c9t11-CLA使得 p21表達量增加而細胞周期蛋白A和D以及細胞周期蛋白依賴性激酶的表達均下降[29]。而在MCF-7細胞中，兩種異構體單體均能抑制細胞生長以及改變調節細胞生長的基因的表達，而t10c12-CLA比c9t11-CLA的作用效果強[26]。同樣的在增加人乳癌細胞內酪氨酸磷酸酶-γ的表達上，以及p53蛋白和低磷酸化蛋白的累積上，t10c12-CLA要強于c9t11-CLA，p53蛋白和低磷酸化蛋白是細胞周期G1到D期過渡所需的蛋白，酪氨酸磷酸酶-γ能平衡蛋白激酶之間的生長促進作用[29]；c9t11-CLA異構體單體能夠降低HT-29和Caco-2細胞中c-myc、細胞周期蛋白D1、c-jun和β-連環素等mRNA水平的表達[31-32]。在鼠科皮膚癌細胞系中，c9t11-CLA降低了ERK、P-38、MAPK和Akt的磷酸化[27]。t10c12-CLA在抑制調控細胞周期及細胞生長的基因表達上比c9t11-CLA作用更強。

細胞凋亡涉及到一系列的生化反應及細胞凋亡及生存基因和細胞蛋白，其中包括ErbB3和Akt磷酸化的減弱能夠引發細胞的凋亡。t10c12-CLA能夠增加PC-3細胞中半胱天冬酶-3的活性以及p21mRNA水平并降低bcl-2 mRNA水平引發細胞的凋亡，而c9t11-CLA卻并無作用。在HCL-116細胞中，t10c12-CLA增加了前細胞凋亡基因、非甾體類抗炎鎮痛藥活性基因-1及活性轉錄因子-3的表達而誘導細胞凋亡。在大鼠肝癌細胞系dRLH-84中，t10c12-CLA能通過激活半胱天冬酶-3和-9來誘導細胞凋亡，而c9t11-CLA并不能。t10c12-CLA能夠通過增加凋亡基因或者降低抗凋亡基因的表達或者二者協同效應來促進癌細胞的凋亡；而c9t11-CLA在大多研究中都不能改變細胞的凋亡，在小部分研究中具有藥理學誘導細胞凋亡作用[33-35]。

3 c9t11-CLA和t10c12-CLA對機體構成及血脂的調節作用

CLA能夠降低多種動物主要是嚙齒動物模型體內脂肪累積，以往多用含有不同含量的c9t11-CLA和t10c12-CLA的異構體混合物[36-37]，而之后使用單一異構體進行的大量實驗表明，在降低體脂上發揮主要作用的是t10c12-CLA[38]。Wistar 雄性大鼠食用c9t11-CLA異構體與服用t10c12-CLA相比，腹股溝及腹膜后脂肪細胞明顯變大，而最終的體脂質量或體內貯存脂肪的質量、血脂含量(除了三酰基甘油)及脂肪細胞因子(瘦蛋白和脂聯素)卻并無顯著變化[39]。雄性敘利亞金色倉鼠喂食t10c12-CLA后，皮下組織脂肪明顯減少[40]。CLA不同異構體在三酰甘油(TG)累積上的作用也不同；t10c12-CLA減弱了TG的含量及在人類脂肪組織中的分布，而c9t11-CLA卻增加了TG的累積。對嚙齒動物喂食t10c12-CLA，不但降低了血漿中的脂肪生成，而已有的脂肪油滴的累積也有所減少，而c9t11-CLA在棕色脂肪的初級培養過程中卻有著相反的作用。而在嚙齒動物的葡萄糖耐受性實驗中，兩種異構體混合物(50:50，m/m)和單一的t10c12-CLA能提高fa/fa Zucker 大鼠和ZDF大鼠對葡萄糖的耐受性，而單一c9t11-CLA則不能[4]。

CLA的抗動脈硬化作用主要是通過改善肝內脂肪及脂蛋白的代謝來發揮的， CLA異構體對血脂的作用因異構體的不同而存在很大差別。CLA對血脂的作用在倉鼠、大鼠、小鼠及兔中均有研究，各項研究均表明了血漿中TG、總膽固醇含量、高密度-膽固醇及非-高密度膽固醇的變化情況，而異構體t10c12-CLA在降低血漿中的TG、總膽固醇含量、高密度-膽固醇及非-高密度膽固醇等含量上發揮主要作用[4]。而由于各項試驗研究中所用的動物模型、CLA的含量、異構體的類型、處理時間、動物的基礎血脂情況以及日常飲食組分的不同，各項研究的交叉分析和對比相對比較困難。

4 c9t11-CLA和t10c12-CLA對脂肪代謝的作用機制

在脂肪組織中，TAG生成即脂肪生成主要有兩個途徑：一條途徑是由脂蛋白脂酶(LPL)所調控的；LPL在脂肪累積過程中起著重要的調控作用，而LPL的轉錄卻受到脂肪組織中大量表達的轉錄因子PPARg的控制，因而PPARg的活性大大促進了脂肪的累積；另一條途徑，則是從葡萄糖的合成，即脂肪的從頭合成[40]。

研究結果表明t10c12-CLA能夠調節許多脂肪代謝相關酶的基因表達及活性，如：硬酯酰C o A去飽和酶(SC D)、肉堿棕櫚酸轉移酶(CPT)、脂蛋白脂肪酶(LPL1)、蘋果酸酶(ME)等。這些酶均涉及脂肪酸的攝取、轉運、脂肪酸從頭合成、脂肪酸去飽和以及甘油三酯合成。 CPT是脂肪酸B氧化的限速酶，Bouthegourd等[41]研究表明，t10c12-CLA與c9t11-CLA相比更能有效地增加雄性大鼠脂肪組織中CPT的活性，促進脂肪酸的氧化。t10c12-CLA能抑制3T3-L1脂肪前體細胞中LPL的活性和SCD基因的表達，從而促進細胞內甘油三酯的分解，減少脂肪酸的生成。能量消耗的一個重要途徑之一就是非顫抖性發熱作用，在嚙齒動物中主要發生在棕色脂肪組織中并且主要依賴于解偶聯蛋白(UCP)的作用；UCP是位于線粒體膜上的陽離子載體蛋白，與能量代謝相關，可以引起質子滲漏進而使氧化磷酸化解偶聯，ATP合成減少，使得熱量釋放；雄性敘利亞金色倉鼠喂食t10c12-CLA后， UCP1的表達量大大增加而使得皮下脂肪組織含量降低[40]；

另一研究表明參與脂肪代謝的多數基因受到t10c12-CLA的調控：LDLR、FASN、SCD、FADS1和UCP2等受到誘導，而ABCA1、CD36和CA3受到抑制。轉錄因子PPAR、NFAT5、CREB5和EBF1以及脂肪細胞因子NAMPT、 胰島素信號傳遞鏈成員SORBS1、 IGF1和 IL6ST也受到抑制而參與胰島素信號傳導的脂肪細胞因子THBS1和GLUT4受到誘導；與t10c12-CLA相比，c9t11-CLA的調控作用相對較弱；因而CLA對葡萄糖及脂肪代謝的作用是基因依賴性的，部分是通過對PPARy途徑的調控來實現的[42]。

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c9t11- andt10c12-CLA:Difference in Biological Functions and Mechanisms

LIU Pei1，SHEN Sheng-rong1，RUAN Hui1，LIU Qi2，HE Guo-qing1,*
(1. School of Biosystems Engineering and Food Science, Zhejiang University, Hangzhou 310029, China；2. Jiaonan Science and Technology Bureau, Qingdao 266400, China)

TS218

A

1002-6630(2010)13-0297-05

2009-12-09

國家“863”計劃重點項目(2007AA100402)

劉佩(1983—)，女，博士研究生，研究方向為食品科學。E-mail：liupei83224@163.com

*通信作者：何國慶(1957—)，男，教授，博士，研究方向為食品微生物與發酵工程。E-mail：gqhe@zju.edu.cn