馬來酸桂哌齊特對缺血性腦白質病腦血管自動調節能力的影響

近年研究表明，導致缺血性腦白質病的原因之一是腦血管舒縮功能受損，如血管早期受到有效保護，可降低缺血性腦白質病的致殘和致死率，預防顱內外缺血性事件[1]。馬來酸桂哌齊特具有內源性腺苷增效、鈣離子頡頏等多種作用機制。筆者將其應用到對缺血性腦白質病的治療中，療效顯著，現報告如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2008年6月～2009年8月在濟南市第四人民醫院住院的缺血性腦白質病患者120例，參照Fazekas等級評分法[2]，經頭部CT證實，均為1～2級缺血性腦白質病。120例患者隨機分為兩組：馬來酸桂哌齊特治療組和常規組各60例，其中男78例，女42例；年齡分別為57.1±7.8歲、55.4±5.3歲。同時，健康組50例，平均年齡為56.6±5.9歲。所有受試者均無嚴重心肺疾病，能配合檢查，顳窗超聲通透性良好，并簽署知情同意書。

1.2 治療方法 常規組予丹參注射液20ml加入生理鹽水250ml，靜脈滴注，每天一次；治療組在常規治療基礎上，予馬來酸桂哌齊特注射液320mg加入生理鹽水250ml，靜脈滴注，每天一次，連續用藥14天。

所有患者于入院第1天及治療2周后分別采用TCD檢測儀，用2MHZ探頭常規檢測顱內血管。安靜環境下，患者仰臥于電動傾斜床上，用WTCDW3.3.4版本軟件檢測腦血流速度（CBFV）。同時采用心電監護儀檢測血壓、心率及經皮血氧飽和度，進行呼吸實驗。

血漿腺苷測定：取患者血漿，迅速放入預冷的裝有0.4Ml（0.025%）潘生丁、0.2Ml（10mmol/L）Mncl2、0.1 Ml（10U）肝素的試管中，防止腺苷被紅細胞吸收和降解。4℃、2500r離心15min，取上清加2mol/L HClO4去除蛋白質，4℃、17000r離心15min，取上清加1mol/L K2CO3調pH值至610～615，4℃、17000r離心15min，取上清20μl上機檢測。流動相100mmol/L NH4H2PO4（pH5.5）和20%甲醛，紫外檢測波長254nm，流速1.2ml/min，外表定法。

1.3 計算方法 VMR為血管運動反應性；BHI為呼吸抑制指數；V表示平均CBFV。［注:精確方法為此結果再除以△PaCO2，單位為%/mmHg（1mmHg=0.133kPa）］[2]～[3]。

1.4 統計學分析 采用SPSS10.0軟件，計量資料采用均值±標準差表示，組間比較采用成組檢驗或方差分析；計數資料用例數百分數表示，組間比較采用χ2檢驗；兩計量指標的相關性檢驗采用P相關分析。

2 結果

各組VMR及BHI值見附表1、2。

3 討論

缺血性腦白質病（WML）是腦小血管病變的表現。深部小血管病變，如小動脈硬化，被認為在WML的發展中起著重要作用。急性或慢性缺血引起的小血管狹窄或閉塞可導致小灶性壞死（腔隙性梗死）或彌漫性病變（不完全性白質梗死），而且小動脈硬化可造成深部白質區腦血管自動調節能力下降[3]。長期高血壓可引起顱內小動脈和深傳支動脈壁增厚和透明樣變性，導致腦深部白質血液循環障礙并出現缺血、缺氧性脫髓鞘。

動脈硬化是老年人和高血壓患者白質血流降低的基礎。Bisschops等[4]的研究表明，腦血流增加可減少WML的發生，腦血流動力學改變參與了WML的形成；在高血壓患者中，WML的嚴重程度與腦血管阻力增大和腦血管自動調節功能受損有關。FU等[5]的觀點認為，腦血管自主功能障礙可能是WML發病的重要因素。小血管病變也能導致白質區血腦屏障破壞以及液體和大分子緩慢滲漏，從而使血管周圍間隙液體增加，該過程可能導致腦血管自動調節能力降低[3]。

腦血流自身調節功能正常時，CO2分壓在一定范圍內（20～60MMHG）變化時，腦內大動脈管徑無明顯變化，而腦小血管則對血中CO2分壓改變較敏感。當CO2分壓增高時，局部組織pH值降低，阻力小血管平滑肌細胞舒張，流經大血管的血流量增加，故CBFV增加；反之，亦然。因此通過TCD測量CO2分壓變化時受檢動脈CBFV變化，可評價腦血管反應性。有人發現屏氣試驗后腦梗死組血管反應性明顯低于對照組[6]。

本研究中，缺血性腦白質病變患者血管反應性明顯低于健康組，表明缺血性腦白質病患者血管反應性是受損的，即自身調節功能受損，腦血管反應性受損能預示復發的心、腦缺血性事件[1]。腦血管狹窄，遠端腦血流減少，局部腦組織為了維持代謝需要，小動脈處于慢性擴張狀態以增加血供。故當血中CO2分壓增高時，腦小血管舒張潛能降低，流經大血管的CBFV增加率降低，即腦小血管CO2反應性下降。

腺苷是中樞神經系統中一種重要的內源性保護因子，對缺血性腦損傷有明顯的保護作用[7]：腺苷與A1受體結合，穩定細胞膜，抑制興奮性氨基酸的釋放，降低興奮性毒性，保護神經元；抑制自由基生成；增加紅細胞的柔韌性和變形能力，改善血液流變學；作用于A2受體，激活磷酸肌醇酯的活性，松弛血管平滑肌，加強腦血管的擴張作用，緩解腦血管痙攣。

馬來酸桂哌齊特作為一種新型的Ca2+通道頡頏劑，具有神經保護作用，通過對腺苷重吸收的抑制和腺苷脫氨酶的抑制，從而抑制機體對腺苷的清除，起到內源性腺苷的增效作用，抑制興奮性氨基酸的釋放和氧自由基的生成，阻斷繼發性腦損傷的病理進程。

本研究中，腦白質病患者應用馬來酸桂哌齊特后BHI、VMR、腺苷明顯增加，表明馬來酸桂哌齊特可增加腺苷的釋放，緩解腦血管阻力，改善微循環，同時有較好的擴張腦血管、防止血管痙攣、保護神經元、增強腦血管的自身調節能力，從而改善缺血性腦損害。

附表1 3組治療前BHl、VMR均值及腺苷濃度

附表2 治療后患者BHl、VMR均值及腺苷濃度