腦梗死風證與免疫細胞因子及相關性睡眠障礙的關系研究

關少俠,諶劍飛,丁 萍

睡眠障礙病理生理機制復雜,其與免疫細胞因子白介素-6(IL-6)、腫瘤壞死因子(TNF-α)的關系,國內外均有報道[1-3],但與中醫證候及病類的臨床關系研究卻很少見7年1月—2002年12月,我科對417例卒中患者進行了中風證候和神經內分泌免疫網絡(NEIN)的臨床觀察,現將其中338例急性腦梗死中266例風證與IL-6、TNF-α含量變化及其相關性睡眠障礙的關系進行回顧性分析,結果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 急性腦梗死風證患者266例,男148例,女118例,年齡37歲～90歲,平均64.2歲。中風病程在72h之內,入院經CT或磁共振成像(MRI)確診為腦梗死。腦梗死部位以基底節、腦葉、內囊為主,大面積(直徑＞4cm)者 65例,中面積(直徑1.5cm～4cm)者 85例,小面積(直徑＜1.5cm)者 116例。中臟腑組69例,中經絡組197例。

1.2 診斷標準 符合中華神經科學會頒布的“各類腦血管疾病診斷要點”標準;發生在腦卒中過程中,以失眠、睡中不寧、頻繁覺醒、早醒、或過度睡眠、晝夜顛倒、睡眠呼吸暫停等睡眠障礙為主訴,以上2項存在者,即可診斷;并發抑郁或焦慮所引起的睡眠障礙參考中華醫學會精神科學會制定的中國精神障礙分類與診斷標準第3版(CCMD-3)或漢密爾頓抑郁量表(HAMD)、漢密爾頓焦慮量表(HAMA)為據;證候診斷標準以國家中醫藥管理局腦病急癥協作組擬訂為主,并參照中風病專家經驗辨證量表進行。

1.3 觀察指標 對266例腦梗死中臟腑、中經絡風證患者進行血漿IL-6、TNF-α測定,試劑盒由北京北方生物技術研究所等提供。

1.4 研究方法 對既往的研究資料進行臨床回顧性分析,并借相關檢測數據作統計指標。

1.5 統計學處理 計量資料用t檢驗,計數資料用χ2檢驗,全部數據由MicrosoftExcel97軟件進行處理。

2 結 果

2.1 腦梗死中臟腑組與中經絡組風證量值與血漿IL-6、TNF-α比較 中臟腑組風證量值與TNF-α、IL-6水平呈顯著正相關(r分別為 0.49、0.46),中經絡組風證量值與 TNF-α、IL-6水平也為正相關(r分別為0.23、0.19),中臟腑組較中經絡組的相關性高。詳見表1。

表1 腦梗死風證量值與血漿IL-6、TNF-α水平(±s)

表1 腦梗死風證量值與血漿IL-6、TNF-α水平(±s)

組別 n 風證量分TNF-α μg/L IL-6 μg/L中臟腑組 69 13.89±3.95 0.37±0.06 0.35±0.06中經絡組 197 7.74±2.56 0.29±0.05 0.27±0.04 P＜0.01 ＜0.01 ＜0.01

2.2 腦梗死風證與相關性睡眠障礙的臨床關系(見表2) 中臟腑組與中經絡組的睡眠障礙發生率[包括失眠、卒中后抑郁(PSD)、日間過度睡眠、睡眠呼吸紊亂及卒中后焦慮],各項均以中臟腑組為高,兩組比較有統計學意義(P＜0.05或P＜0.01)。卒中后睡眠呼吸紊亂,多為中、重度或肥胖腦梗死患者,如阻塞性睡眠呼吸暫停(OSA)和中樞性睡眠呼吸暫停(CSA),或兩者并存。

表2 腦梗死中臟腑與中經絡風證與相關性睡眠障礙的關系 例

3 討 論

3.1 中風病證候的探討 近年確定中風病風證、火熱證、痰濕證、血瘀證、氣虛證、陰虛陽亢證六種基本證候[4,5]。有研究表明風證是中風病發病時的主證候,其量化評分均值和出現概率均占前列,因而認為風是中風病發病時的主要機制[6]。內風所成或因陽亢、或因火熱、或因陰虛、或因血虛,機體一旦調攝失常,觸動內風,風勢梟張、氣血逆亂,發為中風,尤為中臟腑比中經絡顯著。

3.2 睡眠與免疫細胞因子的關系探討 對細胞因子與睡眠關系的研究由來已久,早已發現在兔腦室內注入提純的IL-1β后,其非快動眼(NREM)睡眠時間增長,并與劑量呈正相關。隨后又有相關研究表明IL-1β在 NREM睡眠中,具有調節的作用。IL有多種類型自IL-1～18,其中與睡眠關系密切的是IL-1、IL-2、IL-6等。IL-1β主要存在于血循環中,能誘導出TNF-α相似的生理代謝改變,能與TNF-α產生相同的協同作用。在睡眠研究中,中樞或外周給予IL-1β能引起動物典型NREM腦電圖同步化。低劑量的IL-1β可促進睡眠,而高劑量則恰好相反。有學者還認為IL-1β可能在睡眠/剝奪中起到類似神經遞質的作用,原因是IL-1β是內源性細胞因子,IL-1β及其產物誘導 NF-κB的活性,轉而 NF-κB又增強 IL-1β的轉錄[7]。

IL-6是一種多功能細胞因子,同IL-1β一樣,IL-6在睡眠調節中也起著一定的作用,入睡前給健康人用重組IL-6后能使睡眠發生改變,REM明顯減少。在給藥后的前6 h內NREM睡眠第3期、4期減少,其后則見增多,白天顯現倦怠、活動減少、精力不集中等,故被認為IL-6參與了睡眠調節。但也有爭論,因為動物實驗在兔的后腦室內注入IL-6后,對NREM和快動眼(REM)睡眠均無影響[8]。

3.3 卒中后風證病類與免疫細胞因子及相關睡眠障礙的關系探討 卒中后IL-6、TNF-α水平的改變是腦組織損傷的重要病理機制之一,但有關腦梗死風證與IL-6、TNF-α及相關睡眠障礙的關系探討卻罕見報導。中醫認為風證具有起病急驟、善行數變的特征,常兼合火熱、痰濕、瘀血為患;臨床上亦發現ACI風證組患者的病情較非風證組危重,在中臟腑中,其起病更急、變化多端、并發癥繁多。通過本組 266例患者的血中IL-6、TNF-α含量觀察發現,風證患者 TNF-α、IL-6水平均應激性升高,且與中臟腑和中經絡密切相關,說明其證候、病類與免疫細胞因子TNF-α、IL-6有密切關系[9,10]。

臨床上與腫瘤壞死因子和白介素相關聯而影響睡眠的疾病較多,如腦血管病等。卒中后引起的睡眠障礙表現形式很多,其中以嗜睡、睡眠倒錯、失眠焦慮、多夢早醒、睡眠呼吸暫停、抑郁難睡、臥中不寧常見。其原因復雜,發病機制學說紛紜,但免疫細胞因子的作用也是重要探討之一。研究發現,TNF-α與血腦屏障、腦水腫有密切關系,腦池內注入IL-1β和TNF-α可加重腦水腫的形成,表明兩者在腦水腫形成中起重要作用。現認為TNF-α可通過血管炎性反應,激活血管內皮細胞使血管通透性增加,ET增加引發血管收縮,腦缺血局部產生的IL-1、TNF-α和IL-6可使興奮性氨基酸釋放增多,進而刺激花生四烯酸代謝,使自由基釋放增加,產生神經毒性,加劇腦組織周圍受壓、缺血、缺氧,造成彌漫性腦神經元損害,使睡眠、覺醒中樞功能及其神經內分泌免疫網絡調控發生嚴重紊亂。TNF-α對睡眠的影響研究不多,目前僅停留在推測探索中,雖有人類基因重組TNF-α可延長兔的NREM睡眠的報導,但它的機制尚不清楚[11]。

卒中后腦組織中IL-6、TNF-α等炎性因子表達增加,IL-6是一種糖蛋白,現已知它可以調節神經內分泌網絡,抑制血管活性腸肽(VIP)和促甲狀腺激素釋放激素(TRH),刺激垂體釋放催乳素(PRL),對下丘腦-垂體-腎上腺軸也有正負調節效應。而這些NEIN變化同樣可以影響患者的正常睡眠發生異常或障礙[12]。

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