富馬酸左旋氨氯地平對大鼠自發性高血壓的降壓作用

呂水利，邱財榮，邱 謹

（中國人民解放軍第三醫院，陜西 寶雞 721004）

高血壓病是以體循環動脈壓增高為主要表現的臨床綜合征，是最常見的心血管疾病，長期血壓高可影響心、腦、腎等器官的功能，最終導致這些器官功能衰竭。氨氯地平是第3代雙氫吡啶類鈣通道阻滯劑，為長效二氫吡啶類降壓藥物，該化合物有左旋和右旋兩種同分異構體，左旋體的鈣拮抗活性是右旋體的1 000倍，是消旋體的2倍，從理論上講，左旋氨氯地平劑量是消旋體的1/2時，即可有相同的降壓療效，同時不良反應更少[1－2]。為評價富馬酸左旋氨氯地平對單純自發性高血壓的降壓作用，筆者以自發性高血壓大鼠為模型進行了試驗，報道如下。

1 材料與方法

1.1 材料

儀器：RBP－1B型大鼠血壓計（中日友好臨床醫學研究所）。

試藥：富馬酸左旋氨氯地平（微黃色粉末，批號為20010221）、氨氯地平（白色粉末，批號為990808）均由北京濟世寧生物醫學技術開發中心提供，試驗時用無菌水配置成所需濃度，藥液保存時間不超過24 h。

動物：健康大鼠及自發性高血壓大鼠（SHR），體重245～255 g，雌雄兼用（上海瑞金醫院動物中心）。

1.2 方法

分組與給藥：取自發性高血壓大鼠共56只，雌雄各半，隨機分成空白對照組、陽性對照組和試驗組共7組，每組8只。其中陽性對照組 3 組，分別給予低（1 mg/kg）、中（2 mg/kg）、高（4 mg/kg）劑量的氨氯地平，試驗組 3組，分別給予低（1 mg/kg）、中（2 mg/kg）、高（4 mg/kg）劑量的富馬酸左旋氨氯地平，給藥量均為1 mL，空白對照組給予等容量無菌水，均采用與臨床用藥相同的經胃給藥方法，不禁食。

血壓測定方法：采用尾動脈間接測壓法，實驗室溫度28℃，按儀器固定的加溫溫度進行試驗，每次加溫時間10～15 min。為了排除試驗條件、動物個體差異對試驗結果的影響，采用交叉給藥法。

重現性試驗：為了得到可靠的結果，對試驗方法的重現性進行了測試。連續測定4只正常大鼠和4只自發性高血壓大鼠（雌雄各半）3天的血壓變化。

時間點選取：為了觀察給藥后的降壓強度、作用時間，避免過多的血壓測定次數，首先采用中劑量（2 mg/kg）給藥，觀察4只（編號分別為A，B，C，D）自發性高血壓大鼠（雌雄各半）在灌胃給藥后0,2,4,8,12,24,48 h時血壓的動態變化，以此來選取觀察血壓變化的時間點。

1.3 統計學方法

2 結果

2.1 重現性試驗

正常大鼠血壓第 1天（116±6）mm Hg，第 2天（116±4）mm Hg，第3天（115±3）mm Hg；自發性高血壓大鼠血壓第1天為（194±13）mm Hg，第 2 天（195 ±12）mm Hg，第 3天（191 ±12）mm Hg。可見，試驗方法可靠，重現性好，變異波動小，最小可讀血壓變化是5 mm Hg。

2.2 觀察時間點選取

給藥后自發性高血壓大鼠的血壓動態變化情況見表1。顯示在灌胃后的2 h，血壓已明顯下降，24 h恢復正常，因此選擇給藥后的4,8,24 h作為觀察血壓變化的時間點。

表1 自發性高血壓大鼠灌胃后血壓動態變化（mm Hg）

2.3 降壓作用試驗

富馬酸左旋氨氯地平和氨氯地平對自發性高血壓大鼠的降壓作用見表2。可見，兩藥的低、中、高3個劑量對自發性高血壓大鼠的降壓作用均呈量效關系，各劑量組血壓在給藥后24 h均回到給藥前水平，各劑量組未見毒性反應。

表2 自發性高血壓大鼠的降壓作用試驗結果（±s，mm Hg）

表2 自發性高血壓大鼠的降壓作用試驗結果（±s，mm Hg）

注：與空白對照組比較，*P ＜0.01。

組別 藥物空白對照組1低劑量陽性對照組中劑量陽性對照組高劑量陽性對照組低劑量試驗組中劑量試驗組高劑量試驗組給藥后時間(h)劑量（mg/kg）048無菌水氨氯地平氨氯地平氨氯地平富馬酸左旋氨氯地平富馬酸左旋氨氯地平富馬酸左旋氨氯地平等容量1 2 4 1 2 4 201±10 204±12 207±10 204±7 204±12 206±8 201±12 199±8 192±13*173±17*148±19*179±22*168±15*148±17*203±9 197±13 178±15*161±2*187±23 171±10*161±28*24 202±8 206±21 206±9 200±20 203±12 202±9 196±14

3 討論

由試驗結果可知，低、中、高3個劑量組的降壓作用具有量效關系，但劑量倍增，降壓作用并不能成倍增強，因為血壓的變化還受到體內自身調節的影響。本試驗結果表明，富馬酸左旋氨氯地平對自發性高血壓的降壓作用明顯強于氨氯地平，特別是低劑量時更為明顯，但中、高劑量的作用基本相同，可能也與血壓的變化受體內自身調節有關。

富馬酸左旋氨氯地平作為氨氯地平的左旋同分異構體，是同類藥物中半衰期最長、生物利用度最高的降壓藥，不但具有氨氯地平良好且持續的降壓作用，同時因為去除了無活性的右旋氨氯地平而減少了不良反應，且其鈣拮抗活性是氨氯地平的2倍，對自發性高血壓能24 h平穩降壓，偶爾漏服也可以有效地控制血壓。治療期間無首過效應和低血壓現象,耐受性好,是高血壓患者的首選治療藥物之一，值得臨床推廣使用。

[1]Arrowsmith JE，Campbell SF，Cross PE，et al.Long acting dihydropyriding calcium antagonists.1，2 － alkoxymethyl derivatives incorporating basic substituents[J].J Med Chem，1986，29(9):1 696 － 1 702.

[2]Young JW.Methods and compositions for treating hypertension，angina and other disorders using optically pure(－):USA,2004/0229921 A1[P].2004－11－18.