尤瑞克林治療輕、中度急性腦梗死的臨床療效觀察

劉玉婷，陳小飛

（山西省心血管病醫院神經內科，山西太原 030024）

腦梗死是危害人類健康的最嚴重的疾病之一，它的發病率、致死率、致殘率均很高[1]。溶栓治療雖然有效，但有嚴格的時間窗及適應證，因此應用范圍有限。尤瑞克林（人尿激肽原酶，Human Urinary Kallidinogenase），商品名：凱力康，為廣東天普生化醫藥有限公司生產的國家一類新藥，天普公司擁有該項目的自主知識產權（專利號：021167834）。尤瑞克林是從男性人尿中提取精制的糖蛋白，是分泌到尿液的組織型激肽原酶1（Hk1），分子量約43 000道爾頓。其結構上為絲氨酸蛋白酶，活性中心的氨基酸組成為ASP/HIS/SER[2-5]。尤瑞克林作用于低分子量激肽原，釋放胰激肽（KBK），KBK被激肽酶迅速分解成為DK，從而發揮選擇性擴張血管等一系列的生物學功能。為了驗證尤瑞可林對輕、中度急性腦梗死患者療效和安全性。筆者進行了臨床觀察，現報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

將我院2010年1～6月收治的40例診斷符合全國第四屆腦血管病學會議制訂的診斷標準的輕、中度急性腦梗死，并經頭顱CT或MRI證實，并排除顱內出血患者，隨機分為治療組和對照組。治療組（n=20）中，男11例，女9例；年齡 38～75 歲，平均（58.0±13.0）歲；發病至入院時間 24 h～7 d；根據神經功能評判標準分型：輕度11例，中度9例；頭顱CT或MRI顯示：基底節梗死11例，額葉梗死5例，顳葉梗死3例，枕葉梗死1例。對照組（n=20）中，男11例，女 9 例；年齡 42～74 歲，平均（60.2±10.3）歲；發病至入院時間20 h～6 d；標準分型：輕度12例，中度8例；MRI顯示：基底節梗死10例，額葉梗死6例，顳葉梗死2例，枕葉梗死2例。

1.2 排除標準

①既往史單項積分達4分者；②伴發病單項積分達4分者；③昏迷。

1.3 方法

治療組用尤瑞克林0.15 PNAU/（次·d），使用時用生理鹽水100 ml溶解，40～60 min 靜脈滴注。對照組用丹參 20 ml/（次·d），靜脈滴注。兩組用藥10 d后，停藥。期間兩組常規使用腸溶阿司匹林75 mg/d，停用鈣離子拮抗劑、ACEI類藥及抗凝藥。

1.4 觀察指標

1.4.1 療效評價方法 根據中華醫學會神經學分會制訂的標準進行臨床神經功能缺損程度的評定及療效評分。用藥前及用藥后2周各記錄1次。用藥后3周進行總評價，①基本治愈：神經功能缺損評分減少91%～100%，病殘程度0級；②顯著進步：神經功能缺損評分46%～90%，病殘程度 1～3級；③進步：神經功能缺損評分減少18%～45%；④無變化：神經功能缺損評分減少或增加在17%以內；⑤惡化：神經功能缺損評分增加18%以上；⑥死亡。

1.4.2 血小板聚集率 以Lumol ADP誘導血小板聚集的方法比較治療前、后1、5 min血小板聚集率。

1.4.3 血液動力學參數 由上海仁和醫療儀器廠生產的腦血流動力學分析儀監測治療前后參數的變化。

1.5 統計學方法

采用配對t檢驗和χ2檢驗分析，血液動力學各項指標，通過Statistic 4.5軟件進行處理，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

治療前及治療后分別測定全血黏度，血小板聚集率。血常規，肝、腎功能等指標。

2.1 治療前后兩組實驗室檢測指標比較

用藥前、用藥后2周，治療組及對照組全血高切黏度、低切黏度及血小板聚集率、紅細胞壓積均無顯著降低，差異無統計學意義（P＞0.05）。 見表1。

2.2 兩組療效比較

治療組基本治愈3例，顯著進步11例，進步3例，無變化3例，無惡化病例；對照組基本治愈1例，顯著進步3例，進步6例，無變化8例，惡化2例。兩組有效率比較，差異有統計學意義（P＜0.05）；兩組顯效率比較，差異有統計學意義（P＜0.01）。 結果見表2。

表1 治療前后實驗室檢測指標比較Tab.1 Comparison of the lab detection index before and after treatment

表2 兩組療效比較Tab.2 Effect comparation of the two groups

2.3 治療組用藥后2周與用藥前比較

兩組治療后比較平均血流速度（V）和平均血流量（Q）明顯增加（P＜0.05），外周血管阻力（R）明顯降低（P＜0.05）。 見表3。

表3 兩組治療前后CVDI比較（±s）Tab.3 CVDI comparison of before and after the treatment in the two groups(±s)

表3 兩組治療前后CVDI比較（±s）Tab.3 CVDI comparison of before and after the treatment in the two groups(±s)

與治療前比較，*P＜0.05，與對照組治療后比較，**P＜0.05Compared with before treatment,*P＜0.05;compared with after treatment of control groups,**P＜0.05

項目 治療組治療前 治療后2周對照組治療前 治療后2周V（cm/s）Q（ml/s）R（kPa·s/L）12.14±2.63 6.24±1.54 2 763±668 14.5±4.17*7.49±2.15*2 517±473*12.52±2.56 7.48±1.69 1 910±473 13.92±2.63**7.36±1.19**1 831±339**

2.4 兩組治療前后血壓心率、血常規及肝、腎功能比較

兩組治療前后血壓、心率、血常規及肝、腎功能均無明顯變化。治療組中有2例因滴速過快，分別出現頭痛、惡心，減慢滴速后，癥狀逐漸消失。未出現過敏、心悸、出血、體位性低血壓等不良反應。

3 討論

腦梗死是缺血所致，恢復或改善缺血組織的灌注是治療的重心，應貫穿于整個過程，以保持良好的腦灌注壓[1]。在急性腦梗死的治療過程中，保持良好的腦灌注尤其是缺血部位的灌注具有重要意義。使用常規的擴血管藥物是保持良好灌注的一種重要方法，但由于其擴張血管無針對性，即對正常部位血管也有擴張作用，從而使病變區的血液流向正常腦組織，造成病變區的血流量更少，出現所謂盜血綜合征。故多數學者認為在腦梗死的急性期，應用擴血管劑非但無益，反而有害。

尤瑞克林擴血管作用與其他擴血管藥物不同。它具有選擇性擴張血管作用，擴張缺血部位微血管、改善缺血組織氧供的機制為：緩激肽和胰激肽發揮作用主要通過與B1和B2兩種G蛋白偶聯受體結合發揮作用。其中B2為管家基因表達，是正常狀態下激肽發揮生物學功能的主要受體。B1受體為損傷誘導生成的受體，主要通過損傷而誘導其合成。緩激肽和胰激肽對B2能更有效激活，而其羧肽酶（激肽酶 1）代謝物（des-Arg9-bradykinin和 des-Arg10-kallidin）也起生物活性，但對 B1的激活更有效[6-8]。激肽與內皮細胞上的受體（B2）結合，促進 EDRF的釋放（NO），產生血管平滑肌的舒張作用。同時，它也可以直接與血管平滑肌上的受體結合，通過升高細胞內Ca2＋的濃度而產生內皮細胞非依賴的收縮作用，兩種作用可以達到擴張腦組織微動脈的目的。由于激肽酶的存在和其強大活性，激肽在血漿中的半衰期很短，僅15～30 s，激肽在循環中作用時間較短。在缺血部位，由于無氧代謝致使乳酸增加，而激肽原酶最適pH為中性，因此在局部缺血組織，激肽消除緩慢、半衰期延長，隨之其藥理作用也增加。NO不僅在決定血管張力方面發揮重要作用，而且參與許多其他不調節機制，如抑制單核白細胞和血小板黏附，血管平滑肌的增殖，血管通透性和炎癥機制等，從而防止血管痙攣和血栓形成。

血管生成對于創傷和缺血所致組織損傷的修復是必須的。缺血可以促進新生血管的生成。大量實驗證實，組織型激肽原酶1（Hk1）具有促進缺血區新生血管的生成作用[6-13]。目前認為B1受體可能參與損傷部位的炎癥反應和循環改善，并在血管生成中有重要作用[13-15]。尤瑞克林通過促進缺血區新生血管的生成，促進側支循環的建立也將在腦梗的治療中發揮重要的藥效作用[11]。在MCAO后將尤瑞克林基因導入腦室內，明顯減少缺血誘導的神經功能損傷，腦梗死體積和細胞凋亡，促進神經膠質細胞的存活和遷移進入缺血核，減少神經細胞和神經膠質細胞的凋亡、炎癥細胞的侵潤，促進新生血管生成和神經細胞再生。

因此，尤瑞克林在改善梗死區循環與其他藥物有兩個新的特點：專一性對損傷部位小動脈進行擴張和促進新生血管的生成。由于其對循環的改善作用主要影響微循環，基本不涉及凝血與纖溶系統，對血小板活化的抑制也較為溫和，使用后血小板聚集率等無明顯的變化，因此不會引起出血的不良反應。

本文通過應用尤瑞克林治療輕、中度急性腦梗死證實，其有效率、顯效率均高于對照組。本組毒副作用發生率低，癥狀輕微，未發生嚴重的不良反應。同時對治療前、后血液流向學相關的指標測定結果進行分析，發現治療組在全血黏度、血小板的聚集率、紅細胞壓積等均無明顯變化的情況下，可以明顯的降低外周血管的阻力，增加平均血流速度和平均血流量，改善梗死部位局部的血液循環。

綜上所述，尤瑞克林在治療急性輕、中度腦梗死的患者中，效果明顯，毒副作用小，并且其理化性質較穩定，可以耐受60℃加熱處理和室溫保存。該藥來源于人體，無免疫原性，可以靜脈給藥，作用直接，臨床值得推廣使用。

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