藥用輔料現狀的分析及開發新型輔料的必要性

史文紅

廣東省深圳市南山區人民醫院藥劑科，廣東 深圳 518052

藥用輔料現狀的分析及開發新型輔料的必要性

史文紅

廣東省深圳市南山區人民醫院藥劑科，廣東 深圳 518052

目的：分析國內藥用輔料的現狀，對比國內外藥用輔料的種類及管理，并提出開發新型輔料的必要性。方法：查閱國內外文獻，對比藥用輔料的種類和執行情況，調查國內常用輔料的情況。運用網絡及近期的期刊資料總結國內輔料企業發展的情況及新型輔料發展的趨勢。結果：《藥用輔料生產質量管理規范》的實施具有積極的意義。預混輔料必將成為今后各國藥用輔料生產的趨勢。國內藥用輔料的管理及創新仍待加強。

藥用輔料；現狀；發展

《藥用輔料生產質量管理規范》的出臺為國內藥用輔料的生產管理提供了法定依據。通過分析國內外關于藥用輔料的法規、文獻、期刊，對搜集的資料進行分析及結果統計，總結國內藥用輔料發展的情況及新型輔料發展的趨勢，對國家標準提出建議。

1 國內外藥用輔料法規的對比

1.1 輔料的分類

2005年版《中國藥典》將藥用輔料另設為正文品種第二部分，收載了45個品種，按用途分為：防腐劑、著色劑、藥用輔料、賦形劑、溶劑、矯味劑、皮膚滲透促進劑、堿化劑、軟膏基質、酸化劑、潤滑劑、尿素氮吸附劑、表面活性劑、抗氧化劑、消毒防腐劑。

美國藥典的輔料按在制劑中的用途分為：pH調節劑、鰲合劑、包合劑、包衣劑、保護劑、保濕劑、崩解劑、表面活性劑、病毒滅活劑、補劑、沉淀劑、成膜材料、調香劑、凍干用賦形劑、二氧化碳吸附劑、發泡劑、芳香劑、防腐劑、賦形劑、干燥劑、膏劑基材、固化劑、緩沖劑、緩控釋材料、膠粘劑、矯味劑、抗氧劑、抗氧增效劑、抗粘著劑、空氣置換劑、冷凝劑、凝膠材料、拋光劑，拋射劑、溶劑、柔軟劑、乳化劑、軟膏基質、軟膠囊材料、潤滑劑、潤濕劑、滲透促進劑、滲透壓調節劑、栓劑基質、甜味劑、填充劑、丸心、穩定劑、吸附劑、吸收劑、稀釋劑、消泡劑、絮凝劑、乙醇改性劑、硬膏基質、油墨、增稠劑、增溶劑、增塑劑、粘合劑、中藥炮制輔料、助濾劑、助溶劑、助懸劑、著色劑。

歐洲藥典按其輔料的用途一般參照美國藥典或藥用輔料手冊（Handbook of Pharmaceutical excipients）的分類。

1.2 國內外對藥用輔料GMP的管理

我國一直以來將藥用輔料參照藥品管理，采取認可制和藥品生產企業負責制，對新藥用輔料和已有藥用輔料生產進行審批只是作為一種補充管理。國家藥典對經營是否要辦理許可手續，輔料的委托加工如何審批等在日常工作中常見的問題都沒做規定。《藥品管理法》中沒有規定藥用輔料生產需要審批以及生產企業需要進行GMP認證，只是在藥品生產企業管理中規定生產藥品所需的輔料必須符合藥用要求。

2006年3月23日我國制定的《藥用輔料生產質量管理規范》分別在機構、人員和職責，廠房和設施、設備、物料、衛生、驗證、文件、生產管理、質量保證和質量控制、銷售、自檢和改進等方面做了規定，供企業在生產過程中參照執行。遺憾的是暫不要求強制認證，沒有給出認證的最后期限，本人認為這間接導致同年5月的“齊二藥”事件的發生。

美國的藥用輔料是按由國際藥用輔料協會（IPEC）制定輔料的GMP標準，由第三方認證機構--國際藥用輔料檢查公司（ipea）根據企業的要求進行認證的。藥廠認為這是最低標準，可按各自的特殊要求制訂內控標準和相應測試方法，要求輔料廠生產。美國食品與藥物管理局（FDA）不把輔料生產廠列入日常監督的范圍，由輔料使用者和生產廠自己來控制藥品質量。

歐洲藥用輔料GMP當前所討論的問題：來源于人類／動物的輔料有潛在的病菌風險；來源于動物的輔料有潛在的TSE（通過藥品傳播動物腦病）風險；要求消毒的輔料和使用前無相關滅菌方案的輔料；要求控制熱原/內毒素的輔料；丙二醇；甘油.歐洲GMP指南規定：原材料的采購是生產的一個重要環節，參與的員工必須對供應商有特別和完全的了解；原材料必須從獲得批準的具有相關資質的供應商采購；如有可能，直接從生產者采購。

IPEC提出原輔料的風險管理：過去 單一的質量控制（GMP）

現在 單一的質量控制（GMP）+產品的資質認證

將來 單一的質量控制（GMP）+產品的資質認證+整體供應鏈的資質認證

這為我國藥用輔料GMP的改進與補充提供了理論參考。

2 我國藥用輔料的現狀

我國輔料一直處于品種規格少質量差，檢測手段落后的狀況。我國也缺乏全面、新穎的資料，專著更為少見。我國藥用輔料大多數是由化工廠、食品加工廠生產，少數作為副產品由藥廠生產，產品質量、工藝比較落后，品種少，規格比較單一，能真正符合藥典標準的更少。不同生產廠的同一輔料，甚至同廠同品種的不同批號之間的質量都有差異。因為研發投入少，國內企業只能出口一些粗品原料。輔料行業的落后造成我國制劑產品難以達到國際通行的制劑標準要求，直接影響了產品出口及市場競爭能力。

2.1 常用輔料

我國常用的輔料見表1。通過表1與《中國藥典》（2005年版二部）對比，可以看出藥典收載的品種較少。

2.2 輔料生產企業的現狀與問題

國內的輔料企業大多是近幾年才開始起步的，現在規模比較大的有山東聊城阿華、山東瑞泰、曲阜天利、淮南山河、湖州展望等。

從圖1、圖2、圖3可以看出在輔料生產企業的組成中，藥品生產企業比例很少，分別為13%、12%、21%。大多數輔料是由化工廠所生產。這反映出輔料生產廠家的多樣性，要求其按照GMP進行生產不太現實。如果強行實行GMP生產，這些生產企業可能會退出制藥市場，或者結束生產藥典標準的輔料。認證一個300～400平方米的藥用輔料生產車間，至少得投入600多萬才能基本達到要求，就目前國內很多生產企業而言還難以承受①。

從圖1、圖2、圖3發現，圖中“其他”項所占的比例分別達到14%、11%、6%，主要指化學品商貿公司，一些專門的輔料銷售公司，以及國內外輔料生產企業的代銷商。由于他們對藥用輔料的質量要求不了解，并且藥品生產企業基本上對其使用的輔料不進行檢驗，不重視藥用輔料的采購，所以一旦采購員把關不嚴、甚至與不法商販同流合污的話，假劣輔料很容易就進入了藥品生產。藥品生產企業對輔料的來源不清楚，即使出現問題也無法進行追溯。因此，《藥用輔料生產質量管理規范》明確規定輔料的采購和檢驗要求。

一些企業看到這個產業后暗藏的商機，開始研制新型輔料并投入生產。天津新型藥用輔料目前已開始投產，將打破進口產品壟斷國內市場局面，投產后產品年生產量將達1100噸，年銷售額將達1.5至2.2億元。珠海國佳高分子新材料有限公司投資的凝膠產業化基地是目前國內最大的凝膠產業化基地，也是國內首家從事生物高分子凝膠研究、應用及產業化的高新技術產業基地。

3 發展新型輔料的必要性

表1 我國常用輔料

表2 部分已獲得國內注冊證的輔料

3.1 中外新型輔料的比較

發達國家重視輔料的開發和應用，輔料品種急劇增加，型號多規格全。例如德國羅姆公司的丙烯酸樹脂有6個規格，美國陶氏公司有6個規格的羥丙基甲基纖維素。由于品種多，規格型號全，可滿足不同的制劑要求，有力地推動制劑業的發展。外國部分新型輔料見表2。美國還發明了一種新型傷口敷料，這種敷料將可制止抗藥性細菌的蔓延。

由于給藥系統研究投入少，風險小，并且藥品注冊時要求提供的資料也相對簡單，降低了開發周期，能更快得到利潤，所以新輔料的研究和應用、已有輔料功能的重新評價及新制劑工藝的研究應該成為我國制藥企業首選的科研方式。甲殼素（甲殼質）、卡波姆、月桂氮酮、預膠化淀粉等新型輔料已在國內廣泛應用，但總的來說品種還是很少，某些輔料屬于簡單添加，且一般局限于口服制劑。

3.2 新型輔料的趨勢

獲得新型輔料的方法有三種：一是尋找新的化合物。這需要投入巨大的資金，而且還要面臨能否適應市場發展的風險，是長期的項目。二是改變現有輔料形態學參數。但畢竟只能在一定的范圍內改動，功能的提高有限。三是聯合應用多種輔料開發新輔料，既預混輔料。預混輔料具有特定的配方組成、多種功能的集合、時間和成本的節約等特點。從我國國情出發，第三種無疑是最佳選擇。預混輔料的發展有著廣闊的市場，越來越多的具有先進功能的預混輔料必定會促進制劑業的進步。

4 建議

4.1 利用行政的宏觀調控，規范市場環境，推廣應用新輔料，鼓勵研制新劑型。鼓勵有條件的企業積極通過GMP，給予優惠政策。增加藥典收載的輔料品種、規格、檢驗標準。

4.2 參照《藥用輔料質量管理規范》，嚴格遵循制造工藝和質量管理。嚴格進行產品指標檢測。逐步改善輔料的生產環境。加速培養藥用輔料研發人才，輔料生產企業應該互相交流現代制劑技術，引導制藥企業使用輔料產品。

4.3 借鑒西藥新劑型，發展中藥制劑的新劑型。

4.4 打造品牌以提高企業的產品知名度，促進產品的良性發展，拒絕輔料生產企業間無序競爭。

4.5 與國外企業合作，對其生產的新輔料進行全面的調查研究，找出差距。借助國外企業多年來的發展經驗開發緩、控釋材料和微囊材料以及性能更加優良的復合輔料。

4.6 為客戶提供技術應用、管理、銷售及轉運渠道的專業服務；理解藥品生產企業的文化，以及客戶的需求。通過承諾以及表現來贏得信譽。

中國藥用輔料行業正在逐步發展、完善，輔料的法規應該符合國情，與時俱進。本文就當前國內輔料狀況提出建議，期望在了解與國外差距后，可為提高輔料在制劑業中的地位，如何采取措施改變落后面貌提供方向。

注釋

①圖1圖2圖3數據來自國家食品藥品監督管理局為制定《藥用輔料質量管理規范》對國內11個省市的調查數據。

②預混輔料：就是將多種單一輔料按一定的配方比例，以一定的生產工藝預先混合均勻，作為一個輔料整體在制劑中使用，發揮其獨特的作用。

[1] 全球藥用輔料生產行業GMP規范呼之欲出.秦脈醫藥網，ht tp：//www. chnmed.com/html/2006/0522/2919.html，2006，12．

[2] 全球藥用輔料啟錄國人逸，ht tp：//www.bjgryk.com/hydt/hydt7.htm，2007.2

[3] 中華人民共和國國家藥典委員會．中國藥典，2005．

[4] FDA，"Guidance for Indust ry Noncl inical Studies for the Development of Pharmaceutical Excipients，”ht tp：//~.fda.gov/cber/ gdlns/dvpexcp.pdf，2007，2．

[5] Dr.Jan Omelka Meggle GmbH & Co. KG，Regist ration and future development of excipients in Europe，2007，3．

[6] 國家食品藥品監督管理局.中華人民共和國藥品管理法，2001．

[7] 關于印發《藥用輔料生產質量管理規范》的通知．國家食品藥品監督管理局，ht tp：//www.sfda.gov.cn/cmsweb/webpor tal/W4244/A64011657. html，2006，12．

[8] [英]RC羅美PJ舍斯基［英］PJ韋勒.藥用輔料手冊（原著第四版）[M]．西安：化學工業出版社，2005．

[9] 蕭三貫．最新國家藥用輔料標準手冊[S]．中國醫藥科技電子出版社，2006．

[10] Ipeceuro.Good Distribution Practice一A new chal lenge to improve safety of excipients；IPEC Europe一Position Paper on GDP of Excipients April，2000．

Ob jective：To analyze the current situations of pharmaceutial excipients，contrasts the types and managements of pharmaceutial excipients both here and aborad，supplies the need for the development of the new types. Mehtods：looking up the literature，contrasts the regulations and enforcement，survey the types and quantity of inland pharmaceutial excipients in commend use.Using the resourses of internet and recent maganizes to sum up the develop situations of inland pharmaceutial excipients companies and the development trend. Resu lts and conclutions：Good Practice in the Manufacturing and Quality Control of Pharmaceutial Excipients put in practise is signi f i cative.Permixing pharmaceutial excipients do become the trend of produce.The management and creative of inland pharmaceutial excipients still need improving.

pharmaceutial excipient；situation；development

R197.323

A

1007-8517（2010）22-024-3