不同廠家的茶堿緩釋片三維釋放特性及釋放機(jī)制考察

張建國，郭銀玉，陳文宜，李健玲

（1.廣州邁特興華制藥廠有限公司，廣東 廣州 510545； 2.廣州醫(yī)學(xué)院藥學(xué)系2005級(jí)實(shí)習(xí)生，廣東 廣州 510182）

不同廠家的茶堿緩釋片三維釋放特性及釋放機(jī)制考察

張建國1，郭銀玉2，陳文宜2，李健玲2

（1.廣州邁特興華制藥廠有限公司，廣東 廣州 510545； 2.廣州醫(yī)學(xué)院藥學(xué)系2005級(jí)實(shí)習(xí)生，廣東 廣州 510182）

目的 對(duì)不同廠家生產(chǎn)的茶堿緩釋片進(jìn)行pH、時(shí)間、釋放度考察，探討其體外釋放機(jī)制。方法 采用攪拌槳法，以紫外分光光度法檢測，描繪其三維釋放圖像，對(duì)釋放數(shù)據(jù)分別以相似因子法分析，并以零級(jí)、一級(jí)，及Peppas，Higuchi，Hopfenberg等釋放模型的數(shù)學(xué)方程進(jìn)行擬合。結(jié)果 B片釋放行為受pH變化的影響；A片、B片、C片均以一級(jí)方程為最佳擬合方程；當(dāng)釋放度小于40%時(shí)，A片、B片、C片均屬于整塊骨架系統(tǒng)釋放模型；A片在pH=3.6及pH=8.0、B片在pH=6.8及pH=8.0、C片在pH=8.0時(shí)分別以Higuchi方程為最佳擬合方程。結(jié)論 不同廠家茶堿緩釋片的體外釋放機(jī)制有所不同，且受pH影響。

茶堿；緩釋片；三維釋放；骨架型緩控釋系統(tǒng)

Abstract：Objective To study the three-dimension(pH，time，release)release characteristics of Theophylline Sustained-Release Tablets from the different factories(A，B，C).Methods According to the dissolution method!in the Chinese Pharmacopoeia(2005)，the accumulation release percentage of Theophylline Sustained-Release Tables under the different pH conditions was determined by ultraviolet spectrophotometry at!=272 nm，then the release characteristics were explored by similarity factor method，zero grade model，first grade model，Higuchi model，Regter-Peppas model and Hopfenberg model.Results The pH affected the release in vitro of Theophylline Sustained-Release Tablets of B.The accumulative releases curves of A，B and C tablets were accorded with the first grade model.When the accumulative release was less than 40%，the release mechanism of A，B，C tablets belonged to the drug release mathematical equation of en bloc backbone-controlled release system.The accumulative release curves of A(pH=3.6，8.0)，B(pH=6.8，8.0)and C(pH=8.0)were accorded with the Higuchi mathematical model.Conclusion The accumulative curves and release mechanism of A，B and C tablets were different.The release in vitro of B tablets was affected by pH.

Key words：theophylline；sustained-release tablet；3-D release；backbone-controlled release system

體外釋放度數(shù)據(jù)是評(píng)價(jià)一種固體藥物制劑不同廠家、不同批次間產(chǎn)品質(zhì)量、生物利用度等的重要依據(jù)。由于緩釋技術(shù)、制劑技術(shù)的不同，不同廠家生產(chǎn)的同一種制劑質(zhì)量也會(huì)有差異。通過對(duì)不同廠家生產(chǎn)的同一制劑的釋放度數(shù)據(jù)進(jìn)行處理，使其釋放行為可視化（三維釋放圖），同時(shí)將數(shù)據(jù)按緩控釋系統(tǒng)藥物釋放的數(shù)學(xué)模型進(jìn)行擬合并找出最佳擬合模型，通過比較就能發(fā)現(xiàn)質(zhì)量差異。一種藥物制劑在不同pH條件下的釋放度數(shù)據(jù)，則是評(píng)價(jià)其是否同時(shí)適用于消化道pH不同的人群（老年人、兒童、胃酸缺乏者、胃病患者等）的重要依據(jù)。這些評(píng)價(jià)方法既可為藥物上市后的再評(píng)價(jià)提供理論依據(jù)，同時(shí)也可指導(dǎo)臨床合理用藥。為此，本試驗(yàn)對(duì)不同廠家的茶堿緩釋片三維釋放特性及釋放機(jī)制進(jìn)行了考察，為臨床用藥及藥物上市后的再評(píng)價(jià)提供參考數(shù)據(jù)。

1 儀器與試藥

ZRS-4型智能溶出儀（天津大學(xué)無線電廠）；pHS-25型酸度計(jì)（上海雷磁儀器廠）。茶堿對(duì)照品（中國藥品生物制品檢定所，批號(hào)為0121-9903）；茶堿緩釋片（A廠產(chǎn)品，批號(hào)為071104；B廠產(chǎn)品，批號(hào)為080317；C廠產(chǎn)品，批號(hào)為081103)，規(guī)格均為0.1 g×24片。

2 方法與結(jié)果

2.1 方法

不同pH溶出介質(zhì)的選擇：為較好地表現(xiàn)緩釋制劑在體內(nèi)釋放、吸收的情況，結(jié)合人體消化道生理，模擬緩釋制劑在消化道的運(yùn)轉(zhuǎn)狀況，以及消化道pH不同的人群的特點(diǎn)，選擇pH分別為1.0，3.6，6.8，7.2，8.0的5種溶出介質(zhì)，對(duì)3個(gè)廠家產(chǎn)品的釋放特性進(jìn)行考察。

不同pH條件下吸光度測定：取茶堿對(duì)照品適量，精密稱定，分別加入上述pH不同的5種溶出介質(zhì)中，制成每1 mL中約含7"g的溶液，混合均勻，在272 nm波長處分別測定吸光度。結(jié)果吸光度范圍為0.415～0.501。

回收率及精密度試驗(yàn)：配制不同pH條件下的高、中、低質(zhì)量濃度(5，7，9"g/mL)的茶堿對(duì)照品溶液，分別測定回收率和日內(nèi)、日間精密度。結(jié)果平均回收率均在96%～100%之間，日內(nèi)精密度RSD≤1.00%(n=4)，日間精密度 RSD≤1.10%(n=3)。

穩(wěn)定性試驗(yàn)：將不同pH條件下高、中、低質(zhì)量濃度的茶堿對(duì)照品溶液置(37 ±0.5)℃水浴中，于 1，2，4，8，12，24 h 時(shí)，在 272 nm波長處用紫外分光光度法測定吸光度值。結(jié)果的 RSD≤0.840%（n=6），表明茶堿在24 h內(nèi)穩(wěn)定。

不同pH條件下釋放度測定：分別取3個(gè)廠家的產(chǎn)品，照攪拌槳法[1]，以 pH 分別為 1.0，3.6，6.8，7.2，8.0 的溶出介質(zhì) 900 mL，轉(zhuǎn)速為 50 r/min，溫度為(37 ±0.5)℃，在溶出 1，2，4，6，8，12 h 時(shí)，分別取出5 mL溶液，同時(shí)加入5 mL與溶出液pH相同的溶出介質(zhì)，過濾，取續(xù)濾液，用紫外分光光度法在272 nm波長處測定吸收度值。

數(shù)據(jù)（擬合）處理：用matlab軟件處理，得三維釋放圖，使產(chǎn)品的釋放行為可視化。采用相似因子法[2]比較3個(gè)廠家產(chǎn)品在不同pH條件下釋放度的相似性，以考察釋放行為是否受pH變化的影響。以零級(jí)、一級(jí)方程作為擬合模型，考察產(chǎn)品的釋放機(jī)制。緩控釋系統(tǒng)按照構(gòu)造及所用輔料的性質(zhì)可分為膜控型、滲透泵型和骨架型等，骨架型緩控釋系統(tǒng)又可分為整塊骨架系統(tǒng)、溶脹型骨架系統(tǒng)和溶蝕型骨架系統(tǒng)。本試驗(yàn)以3種骨架型緩控釋系統(tǒng)的數(shù)學(xué)模型作為擬合模型[3]，考察產(chǎn)品的釋放機(jī)制。

2.2 結(jié)果

2.2.1 三維釋放圖

計(jì)算并處理在不同pH條件下3個(gè)廠家產(chǎn)品的釋放度，得pH-t累積釋放度的三維圖。結(jié)果見圖1。

圖1 不同廠家茶堿緩釋片三維釋放圖

2.2.2 相似性比較

結(jié)果見表1。可見在不同pH條件下，A片、C片的相似因子（f2）在50～100之間，說明各pH條件下產(chǎn)品的釋放曲線相似，表明產(chǎn)品釋放行為不受pH的影響；而對(duì)于B片，pH=1.0與pH=3.6和pH=8.0之間、pH=3.6與pH=6.8和pH=8.0之間、pH=7.2與pH=8.0之間的產(chǎn)品相似因子 f2＜50，說明各pH條件下產(chǎn)品的釋放曲線不相似，表明B片的釋放行為要受pH的影響。

表1 不同廠家茶堿緩釋片在不同pH條件下相似因子（f2）的比較

2.2.3 釋放行為的數(shù)學(xué)模型擬合

零級(jí)、一級(jí)方程擬合：結(jié)果見表2?？梢?，A片、B片、C片均以一級(jí)方程為最佳擬合模型。

表2 不同廠家茶堿緩釋片在不同pH條件下零級(jí)、一級(jí)方程的擬合

骨架型緩控釋系統(tǒng)數(shù)學(xué)模型擬合：結(jié)果見表3-6。對(duì)于整塊骨架系統(tǒng)，當(dāng)釋放度小于40%時(shí)，A片、B片在pH=6.8時(shí)為最佳擬合，C片在不同的pH條件下均為最佳擬合；當(dāng)釋放度大于60%時(shí)，A片、B片、C片均不符合本釋放系統(tǒng)模型。對(duì)于溶脹型骨架系統(tǒng)，藥物的擴(kuò)散機(jī)制可用Peppas方程 MS=K Tn表示，當(dāng) n=0.5時(shí)為Fickian擴(kuò)散機(jī)制；當(dāng) n=1時(shí)為非Fickian擴(kuò)散機(jī)制；當(dāng)0.5＜n＜1，兩種擴(kuò)散同時(shí)進(jìn)行，稱為異常擴(kuò)散[3]。由A片的 n在0.5～1之間，為異常擴(kuò)散機(jī)制，而B片、C片的擴(kuò)散機(jī)制不符合本模型；A片在不同pH條件下均為最佳擬合，B片在pH=6.8及pH=7.2時(shí)為最佳擬合，C片在pH為1.0，3.6，6.8，8.0時(shí)均為最佳擬合。2對(duì)于溶蝕型骨架系統(tǒng)，釋放模型分為降解控釋機(jī)理（用Hopfenberg方程描述）及擴(kuò)散控釋機(jī)理（用 Higuchi方程描述）。由表3可見，A片、B片、C片均不符合降解控釋模型；以擴(kuò)散控釋機(jī)理解釋，A片在pH=3.6及pH=8.0時(shí)為最佳擬合，B片在pH=6.8及pH=7.2時(shí)為最佳擬合，C片在pH=8.0時(shí)為最佳擬合。

表3 不同廠家產(chǎn)品在不同pH條件下的整塊骨架系統(tǒng)方程擬合

表4 不同廠家產(chǎn)品不同pH條件下的溶脹型骨架系統(tǒng)Peppas方程擬合

表5 不同廠家產(chǎn)品不同pH條件下的溶蝕型骨系統(tǒng)Hopfenberg方程擬合

表6 不同廠家產(chǎn)品不同pH條件下的溶蝕型骨架系統(tǒng)Higuchi方程擬合

3 討論

本試驗(yàn)結(jié)果顯示，A片、C片釋放行為不受pH變化的影響；A片、B片、C片釋放符合一級(jí)方程；A片、B片、C片體外釋放初期的1～3 h內(nèi)，釋放度小于40%時(shí)（藥物在胃內(nèi)），釋放模型符合整塊骨架系統(tǒng)釋放模型，后期釋放模型（藥物在腸內(nèi)）以溶脹型及溶蝕型骨架系統(tǒng)釋放模型為主。

不同人群（老年人、兒童、胃酸缺乏者、胃病患者）消化道的pH差異較大，一個(gè)良好的緩釋藥物的釋放行為應(yīng)該不受pH變化的影響，且某種程度上與藥物在體內(nèi)的生物利用度有一定的相關(guān)性。表1數(shù)據(jù)反映了藥物釋放行為與pH的關(guān)系，從中可估計(jì)藥代動(dòng)力學(xué)和藥物生物利用度的特點(diǎn)，因此，可為臨床用藥方案、臨床合理化用藥及產(chǎn)品上市后的再評(píng)價(jià)提供理論依據(jù)。

通過本試驗(yàn)結(jié)果，可以大致了解藥物在消化道的釋放機(jī)制，從而為緩釋制劑的設(shè)計(jì)、研究及產(chǎn)品改進(jìn)提供參考。但由于緩控釋高分子材料結(jié)構(gòu)及性質(zhì)的多樣性，患者體內(nèi)環(huán)境的多樣性，以及藥物釋放影響因素的多樣性，本試驗(yàn)所引用的數(shù)學(xué)模型還無法完全模擬藥物從骨架中釋放的實(shí)際情況，因此，建立更切合實(shí)際的數(shù)學(xué)模型是藥學(xué)工作者的一個(gè)研究方向。

[1]國家藥典委員會(huì).中華人民共和國藥典（二部）[M].北京：化學(xué)工業(yè)出版社，2005：附錄 73.

[2]夏錦輝，劉昌孝.固體藥物制劑的體外溶出度的統(tǒng)計(jì)學(xué)評(píng)價(jià)分析[J].中國藥學(xué)雜志，2000，35(2)：130.

[3]陳 力，劉硯韜，黃 亮，等.緩控釋系統(tǒng)藥物釋放的數(shù)學(xué)模型研究進(jìn)展[J]. 中國藥業(yè)，2008，17（11）：1.

Study on 3－D Release Characteristics and Mathematical Model of Theophylline Sustained－Release Tablets from Different Factories

Zhang Jianguo1，Guo Yinyu2，Chen Wenyi2，Li Jianling2
(1.Guangzhou Medtech Xinghua Pharmaceutical Factory Co.，Ltd.，Guangzhou，Guangdong，China 510545；2.Intern of Grade 2005，Department of Pharmacy，Guangzhou Medical University，Guangzhou，Guangdong，China 510182)

TQ460.7；R974+.3

A

1006－4931(2010）03－0007－03

2009－04－02；

2009－06－16）