地西他濱聯合減量MA/DA方案治療復發難治性急性髓系白血病臨床觀察

梁艷，唐元艷，熊濤，鄧鳴鳳，張利銘，黃知平

(荊州市中心醫院血液內科，湖北荊州434020)

地西他濱聯合減量MA/DA方案治療復發難治性急性髓系白血病臨床觀察

梁艷，唐元艷，熊濤，鄧鳴鳳，張利銘，黃知平

(荊州市中心醫院血液內科，湖北荊州434020)

目的觀察地西他濱聯合減量MA/DA方案治療復發難治性急性髓系白血病患者的療效及安全性。方法選取2012年8月至2015年6月本院收治的18例復發難治性急性髓系白血病患者，予以地西他濱聯合減量MA[地西他濱20 mg/(m2·d)，d1～5；米托蒽醌8～12 mg/m2，d6～8；阿糖胞苷100 mg/m2，d6～8]/DA方案[地西他濱20 mg/(m2·d)，d1～5；柔紅霉素40～45 mg/m2，d6～8；阿糖胞苷100 mg/m2，d6～8]，觀察患者臨床療效及不良反應。結果18例患者中完全緩解(CR)6例(33.3%),部分緩解(PR)5例(27.8%)，總有效率(ORR)為61.1%；8例染色體異常患者治療后1例獲完全細胞遺傳學緩解，3例部分細胞遺傳學緩解，總有效率為50.0%。不良反應主要為骨髓抑制及繼發感染，經過輸血和抗感染等支持治療均可以耐受。隨訪至2015年6月，患者中位生存為8個月。結論地西他濱聯合減量MA/DA方案治療復發難治性急性髓系白血病在血液學及細胞遺傳學上可以獲得較好療效，且毒副作用較輕，耐受性良好。

復發難治急性髓系白血病；地西他濱；臨床療效

急性髓系白血病(Acute myeloid leukemia，AML)是成人最常見的急性白血病類型，近年來AML緩解率及生存期有所改善，但仍有20%～40%的患者不能完全緩解(CR)，且50%～70%首次CR患者最終復發，復發難治性AML仍是困擾臨床醫師難題。傳統大劑量化療如FLAG、大劑量Ara-c等方案再誘導緩解率為25%～57%，但治療相關死亡率高達32%，尤其不適合老年、多次化療后造血儲備差、心肺等臟器功能不全患者[1]。因此，臨床需要探索低毒、安全、有效的治療方法。DNA甲基轉移酶抑制劑地西他濱(Decitabine，DAC)，能夠逆轉DNA去甲基化過程，誘導腫瘤細胞分化或凋亡。美國國立綜合癌癥網(NCCN)一線推薦用于中、高危骨髓增生異常綜合征治療，療效肯定。隨著表觀遺傳學研究的深入，人們發現DNA甲基化參與了AML的發病機制，地西他濱延伸用于AML治療，能否提高AML尤其復發難治AML的緩解率及生存期成為目前研究熱點之一。為此，筆者采用地西他濱聯合減量MA/DA的方案(以下簡稱地西他濱聯合方案)治療復發難治性AML的患者共18例，現將其臨床療效及安全性報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料復發難治性AML診斷標準參照WHO造血與淋巴組織腫瘤分類(2008)標準[2]。研究對象入選標準：(1)復發AML患者：CR后外周血重新出現白血病細胞或骨髓原始細胞＞0.05(其他原因除外，如鞏固化療后骨髓重建)或髓外出現白血病細胞浸潤。(2)難治性AML患者：①標準方案誘導化療2個療程未獲CR；②第1次CR后6個月內復發；③第1次CR后6個月后復發，經原方案誘導化療失敗者；④2次或2次以上復發者；⑤髓外白血病持續存在。選取2012年8月至2015年6月本院收治且符合以上入選標準的復發難治性AML患者共18例，男性8例，女性10例；年齡(36～56)歲，中位年齡45歲，包括M210例，M43例，M53例，M62例。

1.2 治療方法予以地西他濱5 d方案聯合減量MA/DA方案誘導，具體方案為DAC 20 mg/(m2·d)，靜脈滴注持續l h以上，d1～5，聯合MA：米托蒽醌(Mitoxantron，MΙT)8～12 mg/m2，d 6～8，阿糖胞苷(Cytosine Arabinoside，Ara-C)100 mg/m2，d 6～8；或DA：柔紅霉素(Daunorubicin，DNR)40～45 mg/m2，d6～8；阿糖胞Ara-C 100 mg/m2，d 6～8。緩解后應用原方案再鞏固一個療程，后續鞏固治療根據體質及耐受情況應用DAC聯合其他減量化療2～3個療程直至再次復發。

1.3 療效評估參照文獻[3]進行療效評估，總有效率為CR率及部分緩解(PR)率之和。

1.4 不良反應按WHO通用的化療藥物不良反應分度標準判定不良反應[4]。

1.5 統計學方法應用SPSS10.0統計軟件進行數據分析，計數資料比較采用χ2檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 血液學療效18例復發難治AML經一個療程地西他濱聯合減量化療后CR 6例(33.3%)，PR 5例(27.8%)，未緩解(NR)7例(38.9%)，血液學總有效率(ORR)為61.1%，其中地西他濱聯合減量MA、DA方案總有效率分別為62.5%(5/8)、60.0%(6/10)，差異無統計學意義(P＞0.05)。18例患者的一般情況資料，見表1。

表1 18例復發難治性AML臨床特征及療效

2.2 細胞遺傳學療效治療前共有8例患者發現染色體異常，異常率為44.4%，其中數目異常和復雜異常各2例，其余4例為染色體結構異常，涉及的染色體異常有+8，-7，11q-，t(7；17)，del(7)，del(8)。地西他濱聯合方案治療后，1例染色體恢復正常核型，1例于治療后16個月由復雜異常轉變為結構異常，2例轉變為正常核型/正常核型嵌合型，其余病例染色體檢查無變化，細胞遺傳學總有效率為50.0%。

2.3 不良反應不良反應主要為中性粒細胞缺乏、血小板減少及肺部感染。所有患者均發生Ⅲ～Ⅳ血液學毒性，主要為中性粒細胞缺乏和血小板下降。中性粒細胞缺乏(＜0.5×109/L)中位持續時間為14 d(10～21 d)，血小板＜20×109/L中位持續時間11 d (5～22 d)。7例患者在骨髓抑制期發生感染，感染部位主要是肺部(6例)及口腔(1例)，1例發生敗血癥。7例發生輕微的惡心、嘔吐胃腸道反應。5例患者出現輕度肝功能異常，未發生藥物不良反應及化療相關死亡。

2.4 生存期本研究的臨床隨訪截止時間至2015年6月31日，18例患者中10例生存，8例死亡，中位生存期為8個月。

3 討論

復發難治性AML的治療是白血病治療中的難點，造血干細胞移植雖可提高療效，但因供者來源和經濟條件限制難以廣泛開展。傳統的化療有效率低，化療過程中骨髓抑制期長，化療相關毒副作用大，生存期短[5]。表觀遺傳學參與AML發病及復發機制，DNA異常甲基化是骨髓增生異常綜合征轉化為AML最主要機制之一，去甲基化治療可能是AML治療的新靶點；而DAC成功應用于中高危MDS的臨床經驗，讓不少研究者將目光投向AML治療。DAC是一種特異的DNA甲基化轉移酶抑制劑，能夠逆轉DNA的甲基化過程，激活抑癌基因促進腫瘤細胞分化，從而起到抗腫瘤作用，近年來用于治療多種血液系統惡性腫瘤[6-7]。Scandura等[8]研究30例中高危AML患者標準誘導(DA3+7方案)前予地西他濱20 mg/(m2·d)去甲基化預激治療，1個療程后17例達CR (57%)，10例達PR(33%)，其中8例經第2個療程后達CR，總CR率達83%。Liu等[9]對20例復發性/難治性AML患者給予地西他濱[15 mg/(m2·d)，dl～5]聯合AA(5+5)方案化療，11例患者獲得完全緩解(55%)。更令人鼓舞的是，Schroeder等[10]應用去甲基化藥物聯合DLΙ輸注治療AML異基因造血干細胞移植后復發患者，CR率為23%，ORR高達30%，5例患者持續CR中位時間為777 d；提示去甲基化藥物阿扎胞苷及DAC等在血液惡性腫瘤異基因干細胞移植后復發挽救及MRD殘留治療具有廣闊應用前景。本研究中患者中位生存期8個月，優于傳統化療，與國內報道一致[11]。

本研究的主要不良反應為Ⅲ～Ⅳ度粒細胞減少、肺部感染，與國內外研究結果一致。我們發現，Ⅲ～Ⅳ度粒細胞減少發生率為100%，DAC聯合化療后患者骨髓抑制時間出現較晚，粒細胞缺乏持續時間長，平均恢復時間18 d，其最低點在化療后12 d，感染概率大，應及時入住層流病房或層流罩，有真菌感染史等高危感染患者予以二級預防。本組研究中，6例患者肺部感染，1例口腔感染，1例敗血癥，經過積極抗感染、G-CSF、支持治療后，患者感染均得到控制。非血液學不良反應輕微，患者均可以耐受，無一例治療相關性死亡。

細胞遺傳異常導致信號轉導通路改變而喪失細胞正常新陳代謝的調控機制作為AML發生和發展的重要機制已基本成為共識。Kantarjian等[4]對485例合并不良或中等遺傳學預后因素的初診老年AML患者分組給予支持治療、小劑量阿糖胞苷或地西他濱治療，結果發現地西他濱組患者可獲得更高的緩解率(17.8%)。本組患者治療前染色體異常率為44.4%，治療后細胞遺傳學總有效率為50.0%，其中完全細胞遺傳學緩解1例(12.5%)，部分細胞遺傳學緩解3例(37.5%)，但未發現其與血液學療效明顯相關，可能與樣本量小及病例選擇有關。

在本研究中，雖然地西他濱聯合減量MA/DA的方案用于治療復發難治性AML血液學及細胞遺傳學上可以獲得較高緩解率，化療不良反應輕，耐受性良好；但由于樣本量較小，研究結果統計學上可能存在較大偏移，尚需要擴大病例進一步臨床試驗以評估療效。

[1]Kantarjian H,O'Brien S,Cortes J,et al.Results of intensive chemotherapy in 998 patients age 65 years or older with acute myeloid leukemia or high-risk myelodysplastic syndrome:predictive prognostic models for outcome[J].Cancer,2006,106(3):1090-1098.

[2]Swerdlow SH,Campo E,Harris NL,et al.WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues[M].4ed.Lyon:ΙnternationalAgency for Research on Cancrt,2008:130-139.

[3]張之南,沈悌.血液病診斷及療效標準[M].北京:科學出版社, 2008:131-134.

[4]Kantarjian HM,Thomas XG,Dmoszynska A,et al.Multicenter,randomized,open-label,phaseⅢtrial of decitabine versus patient choice,with physician advice,of either supportive care or low-dose cytarabine for the treatment of older patients with newly diagnosed acute myeloid leukemia[J].J Clin Oncol,2012,30(21):2670-2677.

[5]BurnettAK,Hills RK,Milligan DW,et al.Attempts to optimize induction and consolidation treatment in acute myeloid leukemia:results of the MRCAML12 trial[J].J Clin Oncol,2010,28(4):586-595.

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[8]Scandura JM,Roboz GJ,Moh M,et al.Phase 1 study of epigenetic priming with decitabine prior to standard induction chemotherapy for patients withAML[J].Blood,2011,118(6):1472-1480.

[9]Liu X,Li X,Xiao L,et al.Clinical outcome of treatment with a combined regimen of decitabine and aclacinomycin/cytarabine for patients with refractory acute myeloid leukemia[J].Annals of Hematology,2012,91(12):1879-1886.

[10]Schroeder T,Czibere A,Platzbecker U,et al.Azacitidine and donor lymphocyte infusions as first salvage therapy for relapse of AML or MDS after allogeneic stem cell transplantation[J].Leukemia,2013, 27(6):1229-1235.

[11]郝杰,王黎,王艷煜,等.地西他濱聯合DAG方案等三種方案治療復發、難治急性髓系白血病療效的比較分析[J].中華血液學雜志, 2014,35(6):481-485.

Clinical observation of decitabine combined with low-dose MA/DA regimen in the treatment of patients withrefractory or relapsed acute myeloid leukemia.

LIANG Yan,TANG Yuan-yan,XIONG Tao,DENG Ming-feng,ZHANG Li-ming,HUANG Zhi-ping.Department of Hematology,Jingzhou Central Hospital,Jingzhou 434020,Hubei,CHINA

ObjectiveTo investigate the clinical efficacy and safety of decitabine combined with the reduced quantity of cytarabine(Ara-C)and mitoxantrone(MΙT)regimen in the treatment of patients with refractory or relapsed acute myeloid leukemia.MethodsEighteen cases with refractory or relapsed acute myeloid leukemia in our hospital from August 2012 to June 2015 were treated with decitabine combined with reduced quantity of MA regimen(decitabine 20 mg/(m2·d),d1～5;MΙT 8～12 mg/m2,d6～8;Ara-c100 mg/m2,d6～8)/DA regimen(decitabine 20 mg/(m2·d),d1～5;DNR 40～45 mg/m2,d6～8;Ara-c100 mg/m2,d6～8),and the clinical outcome and adverse events were recorded.ResultsAmong 18 patients,6(33.3%)patients achieved complete remission(CR),and 5(27.8%)were partial remission(PR),with overall remission rate(ORR)of 61.1%;After treatment,of 8 patients with chromosomal abnormalities,1 patient achieved complete cytogenetic remission,3 patients were partial cytogenetic remission,and the overall response rate was 50.0%.Adverse events mainly include myelosuppression and secondary infection,which could be well tolerated with the help of blood transfusions and anti-infection supportive treatment.Following up to June 2015,the median overall survival(OS)was 8 months.ConclusionDecitabine combined with the reduced quantity of MA/DA regimen is effective and well tolerated in the treatment of patients with refractory or relapsed acute myeloid leukemia.

Refractory or relapsed acute myeloid leukemia;Decitabine;Clinical efficacy

R733.71

A

1003—6350（2016）13—2101—03

10.3969/j.issn.1003-6350.2016.13.013

2015-12-30)

梁艷。E-mail：156071848@qq.com