表柔比星聯合奧沙利鉑與卡培他濱治療晚期胃癌

莊榮源 劉天舒 周宇紅 金文 崔越宏 王志明 陳勇

(復旦大學附屬中山醫院腫瘤內科,上海 200032)

胃癌是嚴重危害人類健康的常見惡性腫瘤之一,70%以上的患者確診時已屬晚期,手術無法根治,姑息化療是主要治療手段。晚期胃癌難以治愈,但化療確實能夠改善部分患者的生活質量,延長生存期[1]。目前,晚期胃癌一線治療的標準方案尚難確定。一項Meta分析[2]分別對5-氟尿嘧啶/順鉑聯合或不聯合蒽環類藥物以及5-氟尿嘧啶/蒽環類藥物聯合或不聯合順鉑的治療方案進行比較,結果顯示,在生存時間方面3藥聯合較2藥聯合更有優勢。

近年來,新的化療藥物不斷出現,包括紫杉醇、多西他賽、伊立替康、奧沙利鉑、卡培他濱、替吉奧等,均顯示有很好的抗癌活性[3]。在V325研究[4]中DCF方案(多西他賽聯合5-氟尿嘧啶、順鉑)與CF方案(5-氟尿嘧啶聯合順鉑)相比較,兩組之間有效率(37%比25%,P=0.01)、至疾病進展中位時間(5.6個月比 3.7個月,P=0.0004)和總生存期(OS)(9.2個月比8.6個月,P=0.02)均有顯著差異。但是,DCF方案的血液學毒性明顯增加,成為制約其臨床應用的主要因素。Cunningham等[5]的臨床研究,用卡培他濱和奧沙利鉑分別替代ECF方案(表柔比星聯合5-氟尿嘧啶、順鉑)中的5-氟尿嘧啶和順鉑治療晚期胃、食管癌,結果顯示卡培他濱和奧沙利鉑分別代替5-氟尿嘧啶和順鉑一線治療晚期胃、食管癌的療效相當。

本研究目的是評價表柔比星聯合奧沙利鉑、卡培他濱一線治療晚期胃癌的療效和安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2007年1月—2008年8月我科收治的晚期胃癌患者45例,其中,男性28例,女性17例;中位年齡55歲(28～70歲)。所有患者均經組織病理學檢查診斷為胃腺癌,同時有CT或磁共振成像(MRI)等影像學資料,無法行根治性手術或有復發轉移既往沒有接受過化療或曾接受過術后輔助化療但末次化療距離復發轉移時間≥6個月;有可測量病灶,預計生存期≥3個月,KPS評分≥60分,血常規正常(白細胞計數≥4.0×109?L-1,中性粒細胞計數≥2.0×109?L-1,血紅蛋白≥100 g?L-1,血小板計數 ≥100×109?L-1),心 、肺、肝 、腎功能正常,無嚴重伴隨疾病,無周圍神經病變,無中樞神經系統受累。所有患者均已簽署知情同意書。初次治療者26例,術后復發轉移者19例,其中10例曾行輔助化療,末次化療距離復發轉移時間≥6個月。遠處轉移部位包括淋巴結轉移29例,肝轉移14例,腹盆腔轉移10例,其他部位轉移(肺、骨等)9例,其中2個以上部位轉移13例。

1.2 治療方案 45例患者均采用EOX方案化療：表柔比星50 mg/m2溶于0.9%氯化鈉液60 mL,靜脈推注10 min,第 1天;奧沙利鉑100 mg/m2加入5%葡萄糖溶液 500 mL,靜脈滴注2～6 h,第1天;卡培他濱625 mg/m2,口服,每天2次,第1～14天;每21 d為1周期。每3個周期CT復查或MRI復查,進行療效評價,選擇性作胃鏡檢查。如有效或疾病穩定者繼續原方案治療,共6周期。如疾病進展或出現無法耐受的不良反應,則停止化療。如果出現3～4度不良反應,則可以將治療方案調整為：表柔比星40 mg/m2,第 1天;奧沙利鉑85 mg/m2,第1天;卡培他濱劑量保持不變。如果不良反應在下次治療前不能完全恢復,化療可適當延遲,但最多不超過2周。化療第1天常規給予5-羥色胺3受體拮抗劑預防嘔吐。用藥期間不進冰冷食物,同時避免接觸冷刺激物。

1.3 療效評價及隨訪 近期療效分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩定(SD)、和進展(PD)。總有效率(overall response rate,ORR)為CR+PR,疾病控制率(disease control rate,DCR)為CR+PR+SD。疾病無進展生存期(progression-free survival,PFS)是指從治療開始到疾病進展或因任何原因死亡的時間。生活質量按KPS評分標準,在化療前以及化療3個周期后進行評定。KPS評分較治療前增加＞10分為改善,減少＞10分為下降,增加或減少在10分以內為穩定。所有患者隨訪至疾病進展或死亡或本研究截止日(2009年5月)。

1.4 不良反應 不良反應按照美國國家癌癥研究所不良事件常用術語評定標準評定。

1.5 統計學處理 采用SPSS 11.5軟件對數據資料進行統計分析。Kaplan-Meier曲線計算疾病無進展生存期(PFS)和總生存期(OS);COX比例風險模型對影響預后的相關因素進行分析。P＜0.05為有顯著差異。

2 結 果

2.1 治療依從性 全組45例患者共完成化療224個周期,中位化療周期為6周期(3～6周期),中位治療時間為18周(9～18周)。治療過程中表柔比星的中位治療劑量為 47.6 mg/m2,相對劑量強度為95.2%;奧沙利鉑的中位治療劑量為96.2 mg/m2,相對劑量強度為96.2%;卡培他濱的中位治療劑量為625 mg/m2,每天2次,相對劑量強度為 100%。全組有8例患者共計24個周期延遲治療≥7 d,治療延遲的主要原因是骨髓抑制。14例患者提前終止治療,其中12例因疾病進展,1例因出現4度骨髓抑制,1例因出現3度周圍神經病變,短期內無法緩解。

2.2 療效評價 所有患者中位隨訪12個月(5～17個月),至隨訪截止日,疾病進展32例(71.1%),死亡29例(64.4%)。全組 45例患者中,總有效率為44.4%,疾病控制率為 73.3%,其中CR 2例,PR 18例,SD 13例,PD 12例。中位PFS為6個月(5～7個月),中位OS為10.2個月(8.1～11.9個月),1年生存率為42.2%。比較化療前以及化療3個周期后的KPS評分,改善12例,穩定25例,下降8例。

2.3 不良反應 最常見的不良反應是骨髓抑制、胃腸道反應和周圍神經病變。其中3度和4度白細胞減少發生率為20.0%,3度和4度中性粒細胞減少發生率為22.2%,3度和4度血小板減少發生率為11.1%。3度惡心、嘔吐發生率為13.3%,3度腹瀉發生率為2.2%。3度周圍神經病變發生率為2.2%。1例患者在第4周期輸注奧沙利鉑時出現全身瘙癢伴皮疹,停藥并給予抗過敏治療后好轉。全組無明顯心臟不良反應發生。無治療相關死亡,見表1。

表1 45例晚期胃癌患者E OX方案治療的不良反應發生率(%)

2.4 預后影響因素分析 以OS作為結果變量,將45例患者的臨床特征(性別、年齡、KPS評分、原發部位、轉移部位、既往手術與否)以及化療依從性、3度或4度不良反應等因素引入COX回歸模型進行分析。結果表明,上述因素均不是晚期胃癌患者獨立的預后影響因素(P＞0.05)。

3 討 論

晚期胃癌手術無法根治,預后差,未經治療的中位生存期不到6個月。化療是晚期胃癌的主要治療手段。在過去40多年里,5-氟尿嘧啶(5-FU)一直是胃癌聯合化療的基石,其單藥有效率不到20%。卡培他濱是一種口服的選擇性腫瘤內活化的氟尿嘧啶衍生物,具有模擬5-FU持續靜脈輸注的特點,同時避免了由于長時間靜脈輸注引起的靜脈炎、血栓形成等不良反應[6-7]。REAL-2研究證實卡培他濱可以完全替代5-氟尿嘧啶與鉑類等藥物聯合治療晚期胃癌。卡培他濱口服與5-FU靜脈輸注不僅同樣安全、有效,而且能夠縮短患者的住院時間,從某種意義而言,可以起到方便患者、提高生活質量和節約醫療資源的作用。

奧沙利鉑是第3代鉑類化療藥物,與順鉑無交叉耐藥性,具有更廣譜的抗癌活性,與氟尿嘧啶類藥物聯合具有協同抗腫瘤作用[8]。REAL-2研究表明,奧沙利鉑替代順鉑一線治療晚期胃或食管癌,兩者療效相當。奧沙利鉑的骨髓抑制較輕,不產生腎臟毒性,常規化療無需水化,惡心、嘔吐的發生率低。神經毒性是奧沙利鉑的劑量限制性毒性,主要是外周感覺神經障礙,表現為肢端感覺遲鈍和(或)感覺異常,伴或不伴有痛性痙攣,通常遇冷激發。當累積劑量達到780～850 mg/m2時,3度神經毒性的發生率超過10%,目前尚無理想的防治方法,一旦發生將會嚴重影響患者的生活質量和治療的依從性。有鑒于此,本研究中奧沙利鉑的劑量設定為100 mg/m2,略低于REAL-2研究中的130 mg/m2。本組患者中僅1例發生3度周圍神經病變,因短期內無法緩解,被迫停藥。另有1例患者在第4周期輸注奧沙利鉑時出現全身瘙癢伴皮疹,停藥并給予抗過敏治療后好轉。

本研究中,EOX方案的總有效率為44.4%,中位PFS為6個月,中位OS為10.2個月,1年生存率為42.2%。而在REAL-2研究中,EOX方案的總有效率達47.9%,中位PFS為7個月,中位OS為11.2個月,1年生存率為46.8%。與其相比,本研究的療效稍差,這是否與奧沙利鉑劑量偏小有關尚不能確定。值得一提的是,在 REAL-2研究中,EOX治療組食管癌占34.3%,局部進展期患者占24.3%,而本組患者均屬晚期胃癌,這也許能部分解釋兩組療效的差異。

本治療方案的依從性較好,大部分患者對EOX方案耐受性好,患者的生活質量也有部分改善。無治療相關死亡。最常見的不良反應是骨髓抑制和胃腸道反應。3度和 4度粒細胞減少的發生率為22.2%,經過粒細胞集落刺激因子治療后大多能緩解,較為嚴重者需要減量。由于化療前常規應用5-羥色胺3受體拮抗劑預防嘔吐,3度惡心、嘔吐發生率僅為13.3%。另外,相對于常規推薦劑量而言,在本方案中卡培他濱的劑量較低,且同時口服維生素B6,故手足綜合征的發生率也明顯減低。

晚期胃癌預后差,臨床分期本身就是獨立的預后影響因素。除此之外,在本組研究中患者的臨床特征(性別、年齡、KPS評分、原發部位、轉移部位、既往手術與否)以及化療依從性、不良反應等尚不足以影響總生存率。

綜上所述,表柔比星聯合奧沙利鉑、卡培他濱治療晚期胃癌取得較好療效,患者的耐受性較好,適合作為晚期胃癌的一線治療方案。不過,本研究僅是單中心、單組的研究,樣本量小,雖然結果令人鼓舞,但是仍然需要進一步開展多中心隨機對照臨床試驗以確立EOX方案在晚期胃癌一線化療中的地位。

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