奧沙利鉑及羥基喜樹堿分別聯(lián)合卡培他濱治療晚期大腸癌

代環(huán)宇 孫步彤 盧振霞

(吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院腫瘤血液科,吉林 長春 130033)

大腸癌是常見的消化系統(tǒng)惡性腫瘤之一,近年來,我國大腸癌發(fā)病率和病死率均呈上升趨勢。據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)報道[1],我國大腸癌病死率2005年比1991年增加70.7%,年均增加4.71%。大腸癌的治療主要是以手術(shù)切除為主的綜合治療,但是根治性手術(shù)切除率不足5%,有50%的患者在術(shù)后5年內(nèi)出現(xiàn)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移。因此,全身化療在晚期大腸癌患者的治療中居重要地位。目前大腸癌以含鉑類藥物方案(FOLFOX)或含喜樹堿類藥物方案(FOLFIRI)為一線或二線的標準化療方案,而作為二線化療方案治療進展期大腸癌,有效率僅分別為21.1%和14.1%[2],本研究通過觀察和分析奧沙利鉑及羥基喜樹堿分別聯(lián)合卡培他濱治療晚期大腸癌的2組方案,比較其臨床療效和不良反應(yīng),尋找晚期大腸癌治療的最佳的化療方案,以期對臨床治療有所幫助。

1 資料與方法

1.1 研究對象 2002年1月—2008年2月我院收治的轉(zhuǎn)移性或復(fù)發(fā)性晚期大腸癌患者41例,隨機分為2組,其中A組18例,B組23例。臨床分期采用美國癌癥聯(lián)合委員會(AJCC)大腸癌TNM分期系統(tǒng)(AJCC癌癥分期手冊2002年版)。患者入選標準：(1)經(jīng)病理學(xué)檢查確診,并具有客觀病灶作為觀察和評價的指標;(2)無化療禁忌證,無外周感覺神經(jīng)疾患;(3)預(yù)計生存期＞3個月;(4)復(fù)治患者距末次化療時間間隔＞4周。2組基線臨床特征無顯著差異,具有可比性。見表1。

研究獲得我院倫理委員會審批通過,所有受試者簽署知情同意書。

1.2 治療方法 A組為奧沙利鉑+卡培他濱方案治療組,B組為羥基喜樹堿+卡培他濱方案治療組。

A組：奧沙利鉑(L-OPH)130 mg/m2,靜脈滴入2 h,d1;卡培他濱(Xeloda)1000 mg/m2,早晚2次口服,d1-14,每3周為1個療程,至少2個療程。B組：羥基喜樹堿(HCPT)10 mg?d-1,靜脈滴注3 h,d1-5,卡培他濱(Xeloda)1000 mg/m2,早晚 2次口服,d1-14,每3周為1個療程,至少2個療程。

輔助治療：化療前常規(guī)應(yīng)用5-羥色胺3受體拮抗劑(5-HT3)止吐,白細胞低于3×109?L-1者給予重組人粒細胞集落刺激因子(G-CSF)治療。出現(xiàn)腹瀉癥狀時即口服易蒙停,必要時給予奧曲肽等。

1.3 療效評價 采用世界衛(wèi)生組織(WHO)實體瘤療效評價標準。完全緩解(CR)：腫瘤全部消失,至少維持4周。部分緩解(PR)：腫瘤兩徑的乘積至少減少50%,且至少維持4周。病情穩(wěn)定(SD)：腫瘤體積未發(fā)生明顯變化即兩徑的乘積減少50%以下或增大 25%以下,無新病灶出現(xiàn)。病變進展(PD)：腫瘤兩徑的乘積增大25%以上,或出現(xiàn)新病灶。效果評價：有效率(RR)：(CR+PR)/總的病例數(shù);獲益率(CBR)：(CR+PR+SD)/總的病例數(shù)。

1.4 不良反應(yīng)評價 按WHO抗癌藥物不良反應(yīng)評定標準分為Ⅰ～Ⅳ度。神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)按LOHP專用分級標準評定：Ⅰ級：感覺異常或感覺遲鈍,在下一周期前完全恢復(fù)功能障礙;Ⅱ級：感覺異常或感覺遲鈍持續(xù)于整個治療過程,但無功能障礙;Ⅲ級：長期的功能障礙。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理 所有分析應(yīng)用SPSS 11.5統(tǒng)計學(xué)軟件。計量數(shù)據(jù)組間比較采用t檢驗;計數(shù)數(shù)據(jù)組間比較采用χ2檢驗,其中2組間療效比較采用秩和檢驗。取α=0.05為檢驗水平。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 一般情況 共入選大腸癌患者。

2.2 療效評價 A組共完成例數(shù)為22例;B組共完成例數(shù)16例,A、B組近期療效比較無顯著差異(P＞0.05)。見表2。

表1 2組治療前臨床特征比較(%)

表2 2組近期治療療效比較

2.3 亞組分析結(jié)果

2.3.1 有效率與大腸癌原發(fā)部位的關(guān)系 結(jié)腸癌患者總例數(shù)23例,可評價例數(shù)21例;直腸癌患者總例數(shù)18例,可評價例數(shù)17例,2組療效比較無顯著差異(P＞0.05)。見表3。

2.3.2 有效率與大腸癌轉(zhuǎn)移部位的關(guān)系 肝轉(zhuǎn)移患者19例,可評價例數(shù) 18例;肺轉(zhuǎn)移患者 5例,可評價例數(shù)4例;其他部位轉(zhuǎn)移可評價例數(shù)27例,其療效比較無顯著差異(P＞0.05)。見表4。

2.3.3 有效率與大腸癌初、復(fù)治的關(guān)系 初治患者13例,可評價例數(shù)12例;復(fù)治患者28例,可評價例數(shù)26例,其療效比較有顯著差異(P＜0.05)。見表5。

表3 有效率與大腸癌原發(fā)部位的關(guān)系

表4 有效率與大腸癌轉(zhuǎn)移部位的關(guān)系

2.4 不良反應(yīng) A組可評價不良反應(yīng)22例,B組可評價不良反應(yīng)16例,所有患者均未發(fā)生嚴重不良事件,A、B兩組神經(jīng)毒性不良反應(yīng)發(fā)生率分別為54.5%和6.3%,2組比較無顯著差異(P＜0.05),其他不良反應(yīng)發(fā)生率均無顯著差異。見表6。

表5 有效率與大腸癌初、復(fù)治的關(guān)系

表6 2組化療過程中不良反應(yīng)比較(n)

2.5 隨訪結(jié)果 治療后對2組患者隨訪1年以上。生存時間從化療開始之日計算。其中A組中位腫瘤進展時間(T TP)6.9個月,中位無進展生存期(PFS)6.9個月;B組中位TTP 7.4個月,中位PFS 7.4個月。2組差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。

3 討 論

大腸癌是常見消化系統(tǒng)惡性腫瘤,目前靜脈持續(xù)滴注5-氟尿嘧啶(5-FU)仍為大腸癌常用治療方法,而卡培他濱是一種氟尿嘧啶前體藥物,在腫瘤部位轉(zhuǎn)化為去氧氟尿苷(5＇-DFUR)后通過胸苷酸磷酸化酶(TP)催化代謝為5-FU。因腫瘤組織中有高活性的TP,而正常組織中TP含量極低,因此卡培他濱可以選擇性殺傷腫瘤細胞,而對正常組織的損害輕微,故有良好的抗腫瘤作用及較小的不良反應(yīng)是卡培他濱作為靜脈輸注5-FU替代品的應(yīng)用基礎(chǔ)[3]。

奧沙利鉑(L-OHP)單藥一線和二線用于治療晚期大腸癌的有效率分別約為20%及10%,聯(lián)合5-FU有效率在28%～53%,腎功能毒性較順鉑明顯減小,用于術(shù)后大腸癌的輔助化療及晚期大腸癌的一線及二線治療[4]。近年來FOLFOX4是晚期大腸癌的主要化療方案,而用口服卡培他濱聯(lián)合奧沙利鉑一線治療晚期大腸癌的臨床研究也一直是全球關(guān)注的熱點。在本研究中,2組有效率差異無統(tǒng)計學(xué)意義,因此,可以認為奧沙利鉑或羥基喜樹堿分別聯(lián)合卡培他濱在治療轉(zhuǎn)移性或復(fù)發(fā)性晚期大腸癌的作用相當(dāng)。

2組的不良反應(yīng)主要為神經(jīng)炎和手足綜合征,多為輕度,患者可耐受。奧沙利鉑突出的不良反應(yīng)是可逆性的神經(jīng)毒性不良反應(yīng),表現(xiàn)為長時間持續(xù)的手指或足趾感覺異常,尤其是存在冷刺激時明顯。用藥期間避免冷刺激,注意保暖,延長靜滴時間至6h,加用激素及B族維生素,可減輕周圍感覺神經(jīng)毒性不良反應(yīng)的發(fā)生。對于已患有基礎(chǔ)神經(jīng)病變的患者,應(yīng)選擇以羥基喜樹堿為主的聯(lián)合方案。與奧沙利鉑組相比,羥基喜樹堿組不良反應(yīng)主要是消化道反應(yīng),羥基喜樹堿組患者的腹瀉發(fā)生率(68.8%)接近奧沙利鉑組(36.4%)的2倍,但2組差異尚無統(tǒng)計學(xué)意義。考慮到本組病例數(shù)較少,對于有基礎(chǔ)腸道功能障礙的患者,特別是術(shù)后腸功能紊亂的病人,建議應(yīng)以奧沙利鉑為主的聯(lián)合方案化療更為安全。

1 鄭樹.結(jié)直腸腫瘤—基礎(chǔ)研究與臨床實踐[M].北京：人民衛(wèi)生版社,2006：3-4.

2 Rothenberg ML,Oza AM,Bigelow RH,et al.Superiority of oxaliplatin and fluorouracil-leucovorin compared with either therapy alone in patients with progressive colorectal cancer after irinotecan and fluo rouracil-leucovorin：interim results of a phaseⅢ trial[J].J Clin Oncol,2003,21：2059-2069.

3 向作林,吳錚,曾昭沖,等.卡培他濱聯(lián)合奧沙利鉑治療晚期大腸癌的療效觀察[J].中國臨床醫(yī)學(xué),2004,11(3)：386-387.

4 周際昌.實用腫瘤內(nèi)科學(xué)[M].北京：人民衛(wèi)生出版社,1999.395.